DE60307898T2 - Cyclopentyl-substituierte Glutaramid-Derivate als Inhibitoren der Endopeptidase - Google Patents

Cyclopentyl-substituierte Glutaramid-Derivate als Inhibitoren der Endopeptidase Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine Reihe von Cyclopentyl-substituierten Glutaramid-Derivaten sowie Zusammensetzungen und Verwendungen davon. Die Derivate sind potente und selektive Inhibitoren der neutralen Endopeptidase (NEP) und können verwendet werden, um eine Reihe von Erkrankungen und Zuständen zu behandeln, insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen, speziell Bluthochdruck.
  • Die WO91/08195 beschreibt eine Reihe von 3-Styryl-β-alanin-substituierten Glutaramid-Derivaten, die inhibitorische Aktivität gegenüber NEP besitzen.
  • In einer ersten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon bereit
    Figure 00010001
    worin
    R1 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C3-alkyl steht;
    R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht;
    L für eine dreiatomige Verknüpfung, ausgewählt aus -CH2-X-CH2- und -CH2-CH2-X-, steht,
    wobei die rechte Seite der Verknüpfung am R3 gebunden ist und wobei X für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht;
    R3 für Phenyl oder aromatisches Heterocyclyl steht, die jeweils unabhängig voneinander substituiert sein können mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio und Nitril; und
    R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile esterbildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, kann jede Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, enthält jede Carbocyclylgruppe 3 bis 8 Ringatome und kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Bevorzugte gesättigte Carbocyclylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclopexyl. Bevorzugte ungesättigte Carbocyclylgruppen enthalten bis zu 3 Doppelbindungen. Eine bevorzugte aromatische Carbocyc lylgruppe ist Phenyl. Die Bezeichnung carbocyclisch sollte ähnlich verstanden werden. Darüber hinaus umfasst die Bezeichnung Carbocyclyl jede fusionierte bzw. anellierte Kombination von Carbocyclylgruppen, z.B. Naphthyl, Phenanthryl, Indanyl und Indenyl.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, enthält jede Heterocyclylgruppe 5 bis 7 Ringatome, von denen bis zu 4 Heteroatome, wie z.B. Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, sein können, und kann gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholino, Dithianyl, Thiomorpholino, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Sulfolanyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Azepinyl, Oxazepinyl, Thiazepinyl, Diazepinyl und Thiazolinyl. Darüber hinaus umfasst die Bezeichnung Heterocyclyl fusionierte bzw. anellierte Heterocyclylgruppen, z.B. Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazopyridinyl, Benzoxazinyl, Benzothiazinyl, Oxazolopyridinyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Dihydrochinazolinyl, Benzothiazolyl, Phthalimido, Benzofuranyl, Benzodiazepinyl, Indolyl und Isoindolyl. Die Bezeichnung heterocyclisch sollte ähnlich verstanden werden.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Sofern nichts anderes angegeben ist, kann jede Halogenalkyl-, Halogenalkoxy- oder Halogenalkylthiogruppe ein oder mehr Halogenatome enthalten, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sein können.
  • Bevorzugt ist R1 C1-C6 Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl. Mehr bevorzugt ist R1 Propyl oder Methoxyethyl.
  • Bevorzugt ist R2 Wasserstoff.
  • Bevorzugt ist L eine dreiatomige Verknüpfung, ausgewählt aus -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O- und -CH2-CH2-CH2-, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist. Mehr bevorzugt ist L -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-CH2-.
  • Bevorzugt ist R3 Phenyl, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehr Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio und Nitril. Mehr bevorzugt ist R3 Phenyl, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder zwei Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6 alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen-C1-C6-alkoxy. Noch mehr bevorzugt ist R3 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Methylphenyl.
  • Die Bezeichnung „biolabile Ester-bildende Gruppe" versteht sich auf dem einschlägigen technischen Gebiet ohne weiteres als eine Gruppe, die einen Ester ergibt, der im Körper leicht gespalten werden kann, um die entsprechende Disäure der Formel (I) freizusetzen, worin R4 und R5 beide Wasserstoff sind. Eine Reihe solcher Estergruppen ist wohlbekannt, z.B. im Bereich der Penicilline, oder im Fall der ACE-Inhibitor-Hypertensive, wie z.B. Enalapril und Quinapril. Verbindungen der Formel (I), die solche biolabilen Ester-bildenden Gruppen enthalten, sind besonders vorteilhaft, indem sie Verbindungen bereitstellen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind. Die Eignung einer bestimmten Ester-bildenden Gruppe kann anhand herkömmlicher Tierversuche oder in vitro-Enzymhydrolyse-Untersuchungen beurteilt werden. Zur Erzielung einer optimalen Wirkung sollte der Ester nur nach der Absorption hydrolysiert werden. Demgemäß sollte der Ester gegenüber einer Hydrolyse vor der Absorption durch Verdauungsenzyme stabil sein, jedoch leicht durch, z.B., Leber- oder Plasmaenzyme hydrolysiert werden. Auf diese Weise wird die aktive Disäure nach der oralen Absorption in den Blutkreislauf freigesetzt.
  • Bevorzugte biolabile Ester-bildende Gruppen sind C1-C6-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl, die jeweils substituiert sein können.
  • Mehr bevorzugte biolabile Ester-bildende Gruppen sind: i) C1-C6-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio, Nitril, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy, Heterocyclyloxy, C1-C7-Alkylcarbonyloxy, Carbocyclylcarbonyloxy, Heterocyclylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylaminocarbonyl, wobei jede Carbocyclyl- oder Heterocyclylgruppe optional substituiert ist mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio oder Nitril; oder ii) Carbocyclyl oder Heterocyclyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio oder Nitril. Bei den Definitionen von i) und ii) ist jede carbocyclische Gruppe bevorzugt Phenyl und jede heterocyclische Gruppe ist aromatisch.
  • Noch mehr bevorzugte biolabile Ester-bildende Gruppen sind ausgewählt aus der Liste:
    Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopentyl, Benzyl, 1-(2,2-Diethylbutyryloxy)ethyl, 2-Ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-Ethylpropionyloxy)ethyl, 1-(2,4-Dimethylbenzoyloxy)ethyl, 1-(Benzoyloxy)benzyl, 1-(Benzoyloxy)ethyl, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyloxymethyl, 1-(2,4,6-Trimethylbenzyloxy)ethyl, Pivaloyloxymethyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2,4-Dimethylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 5-(4-Methyl-1,3-dioxalynyl-2-onyl)methyl, N,N-Diethylaminocarbonylmethyl und 5-Indanyl.
  • Bevorzugt sind R4 und R5 beide Wasserstoff.
  • Eine bevorzugte Verbindung ist von der allgemeinen Formel (Ia), worin R1, R2, R3, R4, R5 und L wie bei der ersten Ausführungsform definiert sind.
  • Figure 00030001
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist eine Verbindung, worin
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    L für eine dreiatomige Verknüpfung, ausgewählt aus: -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O- und -CH2-CH2-CH2-, steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist;
    R3 für Phenyl steht, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-akoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio und Nitril; und
    R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile Ester-bildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird.
  • Eine mehr bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist eine Verbindung, worin
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    L für -CH2-CH2-O- oder CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist;
    R3 für Phenyl steht, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehr Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen-C1-C6-alkoxy; und
    R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile Ester-bildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird.
  • Eine noch mehr bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist eine Verbindung, worin
    R1 für C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    L für -CH2-CH2-O- oder CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist;
    R3 für Phenyl steht, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehr Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen-C1-C6-alkoxy; und
    R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen.
  • Eine noch mehr bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist eine Verbindung, wobei
    R1 für Propyl oder Methoxyethyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    L für -CH2-CH2-O- oder CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist;
    R3 für 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Methylphenyl steht; und
    R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile Ester-bildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird.
  • Eine noch mehr bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist eine Verbindung, worin
    R1 für Propyl oder Methoxyethyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    L für -CH2-CH2-O- oder CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist;
    R3 für 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Methylphenyl steht; und
    R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile Ester-bildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird, ausgewählt aus: i) C1-C6-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio, Nitril, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy, Heterocyclyloxy, C1-C7-Alkylcarbonyloxy, Carbocyclylcarbonyloxy, Heterocyclylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylaminocarbonyl, wobei jede Carbocyclyl- oder Heterocyclylgruppe optional substituiert ist mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio oder Nitril; oder ii) Carbocyclyl oder Heterocyclyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio oder Nitril.
  • Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Formel (Ia) ist eine Verbindung, worin
    R1 für Propyl oder Methoxyethyl steht;
    R2 für Wasserstoff steht;
    L für -CH2-CH2-O- oder CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist;
    R3 für 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Methylphenyl steht; und
    R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist ausgewählt aus:
    (2S)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(4-Chlorbenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutansäure (Beispiel 16);
    (3S)-3-[({1-[(2R)-2-Carboxypentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentansäure (Beispiel 41);
    Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentanoat (Beispiel 47);
    (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentansäure (Beispiel 48);
    (2S)-2-({1-[({(1S)-3-Butoxy-1-[2-(4-chlorphenoxy)ethyl]-3-oxopropyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)-4-methoxybutansäure (Beispiel 49);
    (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexansäure (Beispiel 53);
    Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexanoat (Beispiel 52); und
    (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-methoxyphenyl)hexansäure (Beispiel 54).
  • Zur Vermeidung von Zweifeln sei angegeben, dass, soweit nichts anderes angegeben ist, die Bezeichnung "substituiert" substituiert mit einer oder mehreren definierten Gruppen bedeutet. In dem Fall, dass Gruppen aus einer Reihe von alternativen Gruppen ausgewählt werden können, können die ausgewählten Gruppen gleich oder verschieden sein.
  • Zur Vermeidung von Zweifeln sei angemerkt, dass die Bezeichnung "unabhängig" bedeutet, dass, wenn mehr als ein Substituent aus einer Reihe möglicher Substituenten ausgewählt wird, diese Substituenten gleich oder verschieden sein können.
  • Die pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die ein basisches Zentrum enthalten, sind z.B. nicht-toxische Säureadditionssalze, die gebildet werden mit anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, mit Carbonsäuren oder mit Organosulfonsäuren. Beispiele umfassen die HCl-, HBr-, HI-, Sulfat- oder Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Saccharat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Camsylat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat-Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen können auch pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbare Metallsalze ergeben, insbesondere nicht-toxische Alkali- und Erdalkalimetallsalze, mit Basen. Beispiele umfassen die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolamin-Salze. Bezüglich Reviews über geeignete pharmazeutische Salze siehe Berge et al., J. Pharm, Sci., 66, 1–19, 1977; PL Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201–217; und Bighley et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc., New York 1996, Band 13, Seite 453–497.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Hydrate davon.
  • Zum Umfang der Erfindung und der verschiedenen erfindungsgemäßen Salze gehören auch die polymorphen Formen davon.
  • Nachfolgend werden die in einer beliebigen Ausführungsform der Erfindung definierten Verbindungen, deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, deren Solvate oder polymorphe Formen (mit Ausnahme von Zwischenverbindungen in chemischen Verfahren) als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehr chirale Zentren besitzen und somit in einer Reihe von stereoisomeren Formen existieren. Alle Stereoisomere und Gemische davon gehören zum Umfang der vorliegenden Erfindung. Racemische Verbindungen können entweder unter Verwendung präparativer HPLC und einer Säule mit einer chiralen stationären Phase aufgetrennt werden oder unter Verwendung dem Fachmann bekannter Verfahren in einzelne Enantiomere aufgespalten werden. Darüber hinaus können chirale Zwischenverbindungen aufgespalten werden und verwendet werden, um erfindungsgemäße chirale Verbindungen herzustellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer oder mehr tautomeren Formen existieren. Alle Tautomere und Gemische davon gehören zum Umfang der vorliegenden Erfindung. Z.B. würde ein auf 2-Hydroxypyridinyl gerichteter Anspruch auch dessen tautomere Form, α-Pyridonyl, umfassen.
  • Die Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopen Variationen einer erfindungsgemäßen Verbindung. Eine isotope Variation einer erfindungsgemäßen Verbindung ist definiert als eine Verbindung, bei der mindestens ein Atom ersetzt ist durch ein Atom mit der gleichen Ordnungszahl, aber einer Massenzahl, die von der in der Natur normalerweise vorkommenden Massenzahl verschieden ist. Beispiele für Isotope, die in erfindungsgemäße Verbindungen eingebracht werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie z.B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Bestimmte erfindungsgemäße Isotope Variationen, z.B. solche, bei denen radioaktive Isotope, wie z.B. 3H oder 14C, enthalten sind, sind für Wirkstoff- und/oder Substratgewebe-Verteilungsuntersuchungen nützlich. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen der Einfachheit ihrer Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Des Weiteren kann die Substitution mit Isotopen, wie z.B. Deuterium, d.h. 2H, gewisse therapeutische Vorteile haben, die sich aus einer größeren metabolischen Stabilität, z.B. einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit oder verringerten Dosiserfordernissen, ergeben und können deshalb unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Isotope Variationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können im Allgemeinen nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch die beispielhaften Verfahren oder durch die in nachfolgenden Beispielen und Herstellungen beschriebenen Darstellungen, und zwar unter Verwendung entsprechender isotoper Variationen geeigneter Reagentien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die biologischen Wirkungen von bioaktiven Peptiden durch Inhibierung von NEP (insbesondere EC.3.4.24.11) potenzieren, und somit besteht ein Grund dafür, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine Reihe von Erkrankungen und Zuständen zu behandeln oder zu verhindern.
  • Shepperson et al. haben gezeigt, dass der NEP-Inhibitor Candoxatrilat den systolischen Blutdruck in hypertonischen Ratten senkt [siehe Clin. Sci (Lond), Bd. 80(3):265-9]. Kosoglou et al. haben gezeigt, dass der NEP-Inhibitor SCH34826 den im Liegen gemessenen Blutdruck in einer klinischen Untersuchung von 24 schwarzen Patienten mit essentiellem Bluthochdruck signifikant erniedrigte [Circulation, Supplement III, Bd. 82, Nr. 4, Seite 554, 2201]. Stergiou et al. haben in einer klinischen Untersuchung an 37 Patienten mit Bluthochdruck gezeigt, dass Candoxatril (das orale Prodrug von Candoxatrilat), wenn es zu dem ACE-Inhibitor Lisinopril zugegeben wird, zu einer deutlichen Verringerung sowohl des im Liegen gemessenen als auch des im Stehen gemessenen Blutdrucks führte [J. Hypertens, Bd. 12, Nr. 11, Seite 1310–1311]. Demgemäß sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen kardiovaskuläre Erkrankungen und Zustände behandeln oder vermeiden, und zwar insbesondere Bluthochdruck, pulmonaren Bluthochdruck, peripherale Gefäßerkrankung, Herzversagen, Angina, Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, cyclische Ödeme, Meniere'sche Krankheit, Hyperaldosteronismus (primär und sekundär) und Hypercalciurie. Die Bezeichnung Bluthochdruck umfasst alle Erkrankungen, die gekennzeichnet sind durch übernormalen Blutdruck, wie z.B. essentieller Bluthochdruck, pulmonärer Bluthochdruck, sekundärer Bluthochdruck, isolierter systolischer Bluthochdruck, Diabetes-bedingter Bluthochdruck, Atherosklerose-bedingter Bluthochdruck und renovaskulärer Bluthochdruck, und bezieht sich des Weiteren auf Erkrankungen, bei denen erhöhter Blutdruck ein bekannter Risikofaktor ist. Demgemäß umfasst die Bezeichnung "Behandlung von Bluthochdruck" die Behandlung oder Prävention von Komplikationen, die durch Bluthochdruck entstehen und andere damit zusammenhängende Leiden, einschließlich kongestiven Herzversagens, Angina, Gehirnschlag, Glaukom, gestörte Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen, Fettsucht und Stoffwechselerkrankungen (einschließlich metabolischem Syndrom). Stoffwechselerkrankungen umfassen insbesondere Diabetes und gestörte Glucosetoleranz, einschließlich Komplikationen davon, wie z.B. diabetische Retinopathie und diabetische Neuropathie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten besonders wirksam zur Behandlung oder Prävention von Bluthochdruck sein.
  • Wayman et al. [WO 02/079143] haben gezeigt, dass NEP-Inhibitoren bei Hasen als Modell für weibliche sexuelle Erregungsstörung (FSAD, female sexual arousal disorder) den vaginalen und klitoralen Blutfluss erhöhen. Demgemäß sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen sexuelle Dysfunktion bei Frauen, insbesondere FSAD, behandeln oder verhindern.
  • Wayman et al. (WO 02/03995) haben gezeigt, dass NEP-Inhibitoren Nerven-stimulierte Erektionen bei betäubten Hunden als Modell für die Peniserektion verstärken. Demgemäß sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen erektile Dysfunktion bei Männern (MED, male erectile dysfunction) behandeln oder verhindern.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, NEP zu inhibieren, sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen Menstruationsstörungen, vorzeitige Wehen, Präeklampsie, Endometriose und Reproduktionsstörungen (insbesondere Unfruchtbarkeit bei Männern und Frauen, polycystisches Ovariensyndrom, Implantatversagen) behandeln oder verhindern.
  • Darüber hinaus sollten die erfindungsgemäßen Verbindungen: Asthma, Entzündung, Leukämie, Schmerzen, Epilepsie, affektive Störungen, Demenz und gertatrische Verwirrung, septischen Schock, Fettsucht und gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhoe und Reizdarmsyndrom) behandeln oder verhindern; die Wundheilung (insbesondere von diabetischen und venösen Geschwüren und druckbedingten Wundstellen) fördern; die Magensäuresekretion modulieren; und Hyperreninämie, cystische Fibrose, Restenose, diabetische Komplikationen und Atherosklerose behandeln.
  • Die Bezeichnungen "behandeln" und "Behandlung" umfassen die palliative, kurative und prophylaktische Behandlung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bekannter Weise auf verschiedene Arten hergestellt werden. In den nachfolgenden Reaktionsschemata und weiter unten sind R1 bis R5, L und X so wie im Zusammenhang mit der ersten Ausführungsform definiert. Diese Verfahren stellen weitere Ausführungsformen der Erfindung dar.
  • Innerhalb dieser Beschreibung werden allgemeine Formeln durch römische Ziffern I, II, III, IV, usw., bezeichnet. Teilmengen dieser allgemeinen Formeln werden als Ia, Ib, Ic, usw., .... IVa, IVb, IVc, etc, definiert.
  • Verbindungen der Formel (Ib), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 und R5 Wasserstoff sind und L -CH2OCH2- ist, können gemäß Reaktionsschema 1 hergestellt werden durch Entschützen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin P1 eine geeignete Carboxyl-Schutzgruppe, wie z.B. C1-C4-Alkyl oder Benzyl, bevorzugt Ethyl oder t-Butyl, ist.
  • Schema 1
    Figure 00090001
  • Die Schutzgruppenentfernung kann nach Standardverfahren durchgeführt werden, wie sie in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene und P. Wutz" beschrieben sind. Wenn P1 t-Butyl ist, sind die bevorzugten Bedingungen 9–40% Trifluoressigsäure in Dichlormethan (bezogen auf das Volumen) bei Raumtemperatur für 1 bis 72 Stunden. Wenn P1 Allyl ist, sind die bevorzugten Bedingungen Pyrrolidin (4 Äquiv.), Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (katalytisch) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 2–3 Stunden. Wenn P1 Ethyl ist, sind die bevorzugten Bedingungen 1N Natriumhydroxid in Dioxan, Methanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur für 2–18 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (III) mit R3CH2Y (wobei Y ein Halogenatom, bevorzugt Brom oder Iod, ist).
  • Schema 2
    Figure 00100001
  • Bevorzugte Bedingungen umfassen das Umsetzen von (III) mit R3CH2Y in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase (z.B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid), optional in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Imidazol oder 4-Dimethylaminopyridin). Besonders bevorzugte Bedingungen sind Natriumhydrid (6-10 Äquiv.), Imidazol (0,2 Äquiv.) und R3CH2Y (1,1 Äquiv.) in Tetrahydrofuran bei zwischen –15°C und Raumtemperatur für 2–3 h.
  • Verbindungen der Formel (III) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (IV) gemäß Reaktionsschema 3.
  • Schema 3
    Figure 00100002
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Umsetzen von Verbindungen der Formel (IV) unter sauren Bedingungen (z.B. Salzsäure) oder basischen Bedingungen (z.B. Natriumhydroxid oder Caesiumhydroxid) in Gegenwart eines Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methanol oder Dioxan) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Bevorzugte Bedingungen sind 1N Natriumhydroxid:Methanol (25:75, bezogen auf das Volumen) bei Raumtemperatur für 18 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können hergestellt werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel (VI) gemäß Reaktionsschema 4.
  • Schema 4
    Figure 00110001
  • Typische Reaktionsbedingungen umfassen das Erzeugen des Säurechlorids von Verbindungen der Formel (V), gefolgt von der Zugabe von Verbindungen der Formel (VI), optional in Gegenwart eines Überschusses eines tertiären Amins (wie z.B. Triethylamin, Hünig'scher Base oder N-Methylmorpholin) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Dichlormethan oder Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur für zwischen 1 bis 24 Stunden.
  • Alternative Reaktionsbedingungen umfassen das Umsetzen von Verbindungen der Formel (V), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (WSCDI)/1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT)/HOAT und Verbindungen der Formel (VI) mit einem Überschuss eines tertiären Amins (wie z.B. N-Methylmorpholin, Triethylamin oder Hünig'scher Base) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Ethylacetat) bei Raumtemperatur für zwischen 4 bis 48 Stunden.
  • Weitere Reaktionsbedingungen umfassen das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama's Reagens und eines Überschusses einer Verbindung der Formel (VI), mit einem Überschuss eines tertiären Amins (N-Methylmorpholin, Triethylamin oder Hünig'scher Base) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Ethylacetat) bei Raumtemperatur für zwischen 4 bis 24 Stunden.
  • Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Umsetzen von Verbindungen der Formel (VI) (1 Äquiv.), einer Verbindung der Formel (V) (1–1,1 Äquiv.), WSCDI (1–1,1 Äquiv.), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) (1–1,1 Äq.) und N-Methylmorpholin (2 Äquiv.) in Dichlormethan bei Raumtemperatur für etwa 18 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (V) können nach veröffentlichten Verfahren oder durch einfache Abwandlungen dieser Verfahren hergestellt werden. Siehe z.B.: A.S. Cook et al., europäische Patentanmeldung EP 1 258 474 A2 (Pfizer Ltd. et al.); S. Challenger et al., internationale Patentanmeldung WO02/79143 (Pfizer Ltd. et al.); C.G. Barber et al., internationale Patentanmeldung WO02/02513 (Pfizer Ltd. et al.); C.J. Cobley et al., Tetrahedron Letts. 42(42), 7481–7483 (2001); S. Challenger, europäische Patentanmeldung 0 644 176 A1 (Pfizer Ltd.).
  • Verbindungen der Formel (Ic), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 Wasserstoff ist, R4 nicht Wasserstoff ist und L -CH2OCH2- ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (II) nach Reaktionsschema 5.
  • Schema 5
    Figure 00120001
  • Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) (worin P1 eine unter sauren Bedingungen entfernbare Schutzgruppe, wie z.B. t-Butyl, ist) mit P2Y1 (worin P2 eine Säure-stabile Schutzgruppe, wie z.B. Benzyl oder Allyl, ist und Y1 eine Abgangsgruppe, typischerweise Halogen, bevorzugt Brom oder Iod, ist) mit einem Überschuss einer Alkalimetallbase (z.B. Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat) oder einer tertiären Aminbase (z.B. Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril) bei Raumtemperatur. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen das Umsetzten einer Verbindung der Formel (II) mit P2Y1 (2,3 Äquiv.) und Kaliumcarbonat (1–3 Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid für 18 bis 72 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VII). Wenn P1 t-Butyl ist, sind die bevorzugten Bedingungen 9–40% Trifluoressigsäure in Dichlormethan (bezogen auf das Volumen) bei Raumtemperatur für 1–72 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VIII) unter Verwendung analoger Verfahren, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel (VII) beschrieben worden sind, wobei P2Y1 durch R4Y1 ersetzt wird.
  • Verbindungen der Formel (Ic) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (IX). Wenn P2 Benzyl ist, umfassen bevorzugte Bedingungen die Hydrierung. Wenn P2 Allyl ist, umfassen bevorzugte Verbindungen Pyrrolidin, Tetrakistriphenylphosphinpalladium (0) (katalytisch) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 2–3 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (Id), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 Wasserstoff ist, R5 nicht Wasserstoff ist und L -CH2OCH2- ist, können hergestellt werden gemäß Reaktionsschema 6, wobei P1 eine geeignete Carboxyl-Schutzgruppe, bevorzugt t-Butyl, ist.
  • Schema 6
    Figure 00130001
  • Verbindungen der Formel (X), worin P1 eine geeignete Carboxyl-Schutzgruppe, bevorzugt t-Butyl, ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (II) in analoger Weise zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) (siehe Schema 5).
  • Verbindungen der Formel (Id) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (X) in analoger Weise zu Schema 1. Z.B. umfassen bevorzugte Reaktionsbedingungen, wenn P1 t-Butyl ist, Trifluoressigsäure oder Salzsäure.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (VII) gemäß Reaktionsschema 7 hergestellt werden.
  • Schema 7
    Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (XII) können hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (XI) mit R3CH2Hal in analoger Weise zu den für Schema 2 beschriebenen Verfahren, wobei P4 eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe, wie z.B. tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) oder Benzyloxycarbonyl (CBz), bevorzugt Boc, ist. Die Amin-Schutzgruppe P4 in Verbindungen der Formel (XII) kann dann unter Verwendung von Standardverfahren entfernt werden, wie sie in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene und P. Wutz beschrieben sind. Bevorzugte Bedingungen, wenn P4 Boc ist, sind Salzsäure in Ethylacetat, Ethanol oder Dichlormethan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur für zwischen 15 Minuten und 3 Stunden. Bevorzugte Bedingungen, wenn P4 CBz ist, sind Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur für etwa 5 h. Verbindungen der Formel (VII) können dann erhalten werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XIII) mit Verbindungen der Formel (V) in analoger Weise zu dem für Schema 4 beschriebenen Verfahren.
  • Verbindungen der Formel (Id), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 und R5 Wasserstoff sind und L -CH2CH2O- ist, können hergestellt werden gemäß Reaktionsschema 8.
  • Schema 8
    Figure 00150001
  • Verbindungen der Formel (XV) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (XIV) unter Verwendung von Bedingungen analog zu den für Schema 4 beschriebenen, wobei P1 und P2 geeignete Carboxyl-Schutzgruppen, typischerweise C1-C4-Alkyl oder Benzyl, bevorzugt Ethyl oder t-Butyl, sind, und P3 eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe, typischerweise Silyl, ist. Verbindungen der Formel (XVI) können hergestellt werden durch Entfernen der Alkohol-Schutzgruppe unter Verwendung von Standardverfahren, wie sie in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene und P. Wutz beschrieben sind. Wenn P3 eine Silylgruppe, wie z.B. t-Butyldimethylsilyl, ist, sind bevorzugte Bedingungen Essigsäure:Tetrahydrofuran:Wasser (50:25:25) bei Raumtemperatur für 2 Stunden. Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden durch Umsetzen von (XVI) mit R3OH unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen, die in Synthesis 1 (1981) oder Org. React. 42; 335 (1992), beschrieben sind. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen Diisopropylazadicarboxylat (DIAD) (1,3 Äquiv.), Triphenylphosphin (1,3 Äquiv.), R3OH (1,3 Äquiv.) in Tetrahydrofuran für 18 Stunden bei Raumtemperatur. Verbindungen der Fomnel (Id) können in zwei Stufen aus (XVII) unter Verwendung der zuvor in Schema 1 beschriebenen Schutzgruppen-Entfernungsverfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (Id), worin X S ist, können hergestellt werden durch Umsetzen von (XVI) mit R3SH unter den für die Herstellung von (XVII) beschriebenen Mitsunobu-Bedingungen, gefolgt von der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe, wie in Stufe für Schema 1 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (XIV) können hergestellt werden nach Reaktionsschema 9 durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XIX), worin P2 eine geeignete Carboxyl-Schutzgruppe, typischerweise C1-C4-Alkyl oder Benzyl, bevorzugt Ethyl oder t-Butyl, ist, und P3 eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe, typischerweise Silyl, ist, mit einem geeigneten chiralen Amin, und zwar gemäß den von Davies et al. (Tet. Asymm. 1991; 2; 183) beschriebenen Verfahren.
  • Schema 9
    Figure 00160001
  • Bevorzugte Bedingungen umfassen n-Butyllithium (1,5 Äquiv.) und das chirale Hilfsreagens NH Benzyl)(α-methylbenzyl) (1,6 Äquiv.) in Tetrahydrofuran bei –78°C für etwa 3 Stunden. Die N-Benzyl-Schutzgruppen können entfernt werden durch Umsetzen von (XX) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators (wie z.B. Palladium auf Aktivkohle oder Palladiumhydroxid) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie z.B. Essigsäure oder Ethanol). Bevorzugte Bedingungen sind 10% Palladium auf Aktivkohle in Essigsäure bei Raumtemperatur für bis zu 72 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (Ie), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 Wasserstoff ist, R5 nicht Wasserstoff ist und L -CH2CH2O- ist, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (XVII) gemäß Reaktionsschema 10, wobei P1 eine geeignete Carboxyl-Schutzgruppe, typischerweise C1-C4-Alkyl oder Benzyl, bevorzugt t-Butyl, ist.
  • Schema 10
    Figure 00170001
  • Verbindungen der Formel (XXI) können hergestellt werden durch Entfernen der Schutzgruppe P2 aus Verbindungen der Formel (XVII) unter Verwendung von Verfahren analog zu den für Schema 5 und 6 beschriebenen. Verbindungen der Formel (XXII) können ihrerseits hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XXI) mit R5Hal unter Verwendung von analogen Verfahren, die für die Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) beschrieben worden sind. Verbindungen der Formel (Ie) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (XXII) durch Schutzgruppen-Entfernungsverfahren, wie sie für Schema 6 beschrieben worden sind.
  • Verbindungen der Formel (If), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin L -CH2CH2CH2- ist und R4 und R5 beide Wasserstoff sind, können gemäß Reaktionsschema 11 hergestellt werden, wobei P1 und P2 geeignete Carboxyl-Schutzgruppen, typischerweise C1-C4-Alkyl oder Benzyl, bevorzugt t-Butyl, sind. P4 ist eine geeignete Amino-Schutzgruppe, bevorzugt Benzyloxycarbonyl.
  • Schema 11
    Figure 00180001
  • Verbindungen der Formel (XXIV) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (XXIII) unter den von Evans et al. (J. Org. Chem. 1999; 64; 6411) oder Talley ( EP 0561758 ) beschriebenen Bedingungen. Verbindungen der Formel (XXIII) können in analoger Weise zu den von Beeley et al. in WO 9504033 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Bevorzugte Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XXIV) sind Diphenylphosphorylazid (1 Äquiv.), Triethylamin (1,2 Äquiv.) in Toluol unter Rückfluss für 2–3,5 Stunden, gefolgt von der Zugabe von Benzylalkohol (3 Äquiv.) bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur für etwa 18 Stunden. Verbindungen der Formel (XXV) können erhalten werden aus Verbindungen der Formel (XXIV) durch Entfernung der Schutzgruppe P4 unter Verwendung von Verfahren analog zu dem für die Herstellung von Verbindungen der Formel (XIII) beschriebenen Verfahren (siehe Schema 7). Verbindungen der Formel (XXVI) können hergestellt werden durch Kuppeln von Verbindungen der Verbindung (XXV) mit Verbindungen der Formel (V) unter Verwendung von analogen Verfahren zu den für Schema 4 beschriebenen. Die Entfernung der Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel (XXVI) unter Verwendung von analogen Verfahren zu den für Schema 1 beschriebenen ergab Verbindungen der Formel (If).
  • Verbindungen der Formel (Ig), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin L -CH2CH2CH2- ist, R4 Wasserstoff ist und R5 nicht Wasserstoff ist, können hergestellt werden gemäß Reaktionsschema 12, wobei P1 und P2 geeignete Carboxyl-Schutzgruppen, typischerweise C1-C4-Alkyl oder Benzyl, bevorzugt t-Butyl, sind, und P4 eine geeignete Amino-Schutzgruppe, bevorzugt CBz, ist.
  • Schema 12
    Figure 00190001
  • Verbindungen der Formel (XXVII) können hergestellt werden durch Entfernung der Schutzgruppen von Verbindungen der Formel (XXIV). Wenn P2 t-Butyl ist und P4 Benzyloxycarbonyl ist, sind bevorzugte Bedingungen Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur für etwa 5 Stunden. Verbindungen der Formel (XXVIII) können erhalten werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (XXVII) mit R5OH unter saurer Katalyse. Verbindungen der Formel (XXIX) können hergestellt werden durch Kuppeln der Verbindungen der Formel (XXVIII) mit Verbindungen der Formel (V) unter Verwendung von analogen Verfahren zu den für Schema 4 beschriebenen. Die Entfernung der Schutzgruppen aus Verbindungen der Formel (XXIX) unter Verwendung von Verfahren, die analog zu den für Schema 6 beschriebenen sind, ergab Verbindungen der Formel (Ig).
  • Wie für den Fachmann ersichtlich ist, können gewisse Verbindungen der Formel (I), worin R4 oder R5 nicht Wasserstoff sind, in Verbindungen der Formel (I), worin R4 oder R5 Wasserstoff sind, umgewandelt werden, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Esterhydrolyse-Bedingungen, analog den für Schema 1 beschriebenen.
  • Darüber hinaus ist für den Fachmann ersichtlich, dass gewisse Verbindungen der Formel (I), worin R4 oder R5 Wasserstoff sind, in Verbindungen der Formel (I), worin R4 oder R5 nicht Wasserstoff sind, umgewandelt werden können, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Veresterungsbedingungen, analog den für die Herstellung von Verbindungen der Formel (VII) in Schema 5 beschriebenen.
  • Alternativ ist für den Fachmann ersichtlich, dass gewisse Verbindungen der Formel (I), worin R4 oder R5 nicht Wasserstoff sind, in Verbindungen der Formel (I) mit alternativen R4- oder R5-Gruppen umgewandelt werden können, und zwar unter Verwendung von herkömmlichen Umesterungsbedingungen.
  • Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) kann leicht hergestellt werden durch Vermischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der entsprechenden gewünschten Säure oder Base. Das Salz kann sich aus der Lösung niederschlagen und durch Filtration isoliert werden oder es kann durch Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen werden.
  • Verfahren zur Isolierung des gewünschten Produkts sind dem Fachmann unter Bezugnahme auf die Literatur und die Beispiele und Herstellungen hierzu wohlbekannt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht werden, werden jedoch im Allgemeinen als Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger verabreicht werden, die im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis ausgewählt werden.
  • Z.B. können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral, bukkal oder sublingual verabreicht werden, und zwar in Form von Tabletten, Kapseln, Multipartikulaten, Gelen, Filmen, Ovula, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten können, für Anwendungen mit sofortiger, verzögerter, modifizierter, dauernder, gepulster oder kontrollierter Freisetzung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verabreicht werden als sich schnell verteilende oder schnell auflösende Dosierungsformen oder in Form einer hochenergetischen Dispersion oder als beschichtete Teilchen. Geeignete Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können je nach Bedarf in beschichteter oder unbeschichteter Form vorliegen.
  • Solche festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. Tabletten, können Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumhydrogenphosphat, Glycin und Stärke (bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapioka- Stärke), Sprengmittel, wie z.B. Natriumstärkeglykolat, Croscarmellosenatrium und gewisse komplexe Silicate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Sucrose, Gelatine und Akaziengummi. Zusätzlich können Trennmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talk, zugegeben werden.
  • Allgemeines Beispiel
  • Eine Formulierung der Tablette könnte typischerweise zwischen etwa 0,01 mg und 500 mg der aktiven Verbindung enthalten, während die Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Ein Beispiel für eine Formulierung einer 10 mg-Tablette ist nachfolgend dargestellt:
    Bestandteil %G/G
    Freie Säure, freie Base oder Salzform 10,000
    Lactose 64,125
    Stärke 21,375
    Croscarmellosenatrium 3,000
    Magnesiumstearat 1,500
  • Die Tabletten werden nach Standardverfahren hergestellt, z.B. durch direkte Kompression oder ein nasses oder trockenes Granulationsverfahren. Die Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen beschichtet werden.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in Gelantine- oder HPMC-Kapseln eingesetzt werden. Bevorzugte Hilfsstoffe dabei umfassen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder hochmolekulare Polyethylenglykole. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit verschiedenen Süß- oder Geschmacksstoffen, farbigen Substanzen oder Farbstoffen, mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, sowie Kombinationen davon.
  • Dosierungsformen mit modifzierter oder pulsierender Freisetzung können Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. die für Dosierungsformen mit sofortiger Freisetzung beschriebenen, zusammen mit zusätzlichen Hilfsstoffen, die als Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifizierer wirken können, wobei diese in den Körper der Einheit eingeschlossen sind und/oder darauf aufgetragen sind. Freisetzungsgeschwindigkeitsmodifizierer umfassen, sind jedoch nicht ausschließlich begrenzt auf, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Polyethylenoxid, Xanthangummi, Carbomer, Ammoniomethacrylat-Copolymer, hydriertes Rizinusöl, Carnaubawachs, Paraffinwachs, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methacrylsäure-Copolymer und Gemische davon.
  • Dosierungsformen mit modifizierter oder pulsierender Freisetzung können einen oder eine Kombination von Freisetzungsgeschwindigkeits-modifizierenden Hilfsstoffen enthalten. Frei setzungsgeschwindigkeits-modifizierende Hilfsstoffe können sowohl innerhalb der Dosierungsform, d.h., innerhalb der Matrix, als auch/oder auf der Dosierungsform, d.h., auf der Oberfläche oder dem Überzug, vorhanden sein.
  • Sich schnell verteilende oder auflösende Dosierungsformulierungen (FDDFs) können die folgenden Bestandteile enthalten: Aspartam, Acesulfamkalium, Zitronensäure, Croscarmellosenatrium, Crospovidon, Diascorbinsäure, Ethylacrylat, Ethylcellulose, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Methylmethacrylat, Minze-Geschmacksstoff, Polyethylenglykol, Kieselpuder, Siliciumdioxid, Natriumstärkeglykolat, Natriumstearylfumarat, Sorbit, Xylit. Die Bezeichnungen „verteilend" oder „auflösend", die hier zur Beschreibung von FDDFs verwendet werden, hängen von der Löslichkeit der verwendeten Wirkstoffsubstanz ab, d.h., wenn die Wirkstoffsubstanz unlöslich ist, kann eine sich schnell verteilende Dosierungsform hergestellt werden, und wenn die Wirkstoffsubstanz löslich ist, kann eine sich schnell auflösende Dosierungsform hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. intracavernös, intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuskulär oder subkutan, oder sie können durch Infusion oder nadellose Injektionstechniken verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere Substanzen enthalten kann, z.B. ausreichende Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch mit Blut zu machen. Die wässrigen Lösungen sollten, falls erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert sein (bevorzugt bei einem pH-Wert von 3–9). Die Herstellung von geeigneten parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen ist mit herkömmlichen pharmazeutischen Techniken, die dem Fachmann wohlbekannt sind, leicht möglich.
  • Die folgenden Dosismengen und andere hier angegebene Dosismengen beziehen sich auf durchschnittliche menschliche Patienten mit einem Gewicht im Bereich von 65 bis 70 kg. Der Fachmann ist ohne Weiteres in der Lage, die Dosismengen zu bestimmen, die für Patienten erforderlich sind, deren Gewicht außerhalb dieses Bereichs liegt, wie z.B. bei Kindern und älteren Menschen.
  • Bei oraler und parenteraler Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise im Bereich von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg (als einzelne oder aufgeteilte Dosis).
  • Somit können Tabletten oder Kapseln der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 mg bis 500 mg der aktiven Verbindung enthalten, wobei diese je nach Bedarf jeweils einfach oder zwei- oder mehrmals verabreich werden. In jedem Fall wird der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für einen gegebenen Patienten am besten geeignet ist, und diese hängt ab vom Alter, Gewicht und dem Ansprechverhalten des jeweiligen Patienten. Die oben genannten Dosen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall. Selbstverständlich kann es einzelne Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosierungen erforderlich sind, und diese liegen im Bereich der vorliegenden Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden, und zwar werden sie geeigneterweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder als Aerosolspray abgegeben von einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Atomisator oder Vernebler, und zwar mit oder ohne Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, eines Hydrofluoralkans, wie z.B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Handelsbezeichnung]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptanfluorpropan (HFA 227EA [Handelsbezeichnung]), Kohlendioxid oder eines anderen geeigneten Gases. Im Fall eines komprimierten Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray, der Atomisator oder der Vernebler können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung enthalten, z.B. unter Verwendung eines Gemisches von Ethanol und des Treibmittels als Lösungsmittel, das zusätzlich ein Schmiermittel enthalten kann, z.B. Sorbitantrioleat. Kapseln und Kartuschen (z.B. hergestellt aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Pulververstäuber können so formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines geeigneten Pulvergrundstoffs, wie z.B. Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen werden bevorzugt so vorgenommen, dass jede Einzeldosis bzw. jeder Stoß 1 bis 50 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Verabreichung an den Patienten enthält. Die tägliche Gesamtdosis liegt bei einem Aerosol im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 50 mg, wobei dieses in einer einzelnen Dosis oder, was üblicher ist, in aufgeteilten Dosen über den Tag verteilt verabreicht wird.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Zäpfchens oder Presslings verabreicht werden oder sie können topisch in Form eines Gels, Hydrogels, einer Lotion, einer Lösung, einer Creme, einer Salbe oder eines Puders angewendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dermal oder transdermal verabreicht werden, z.B. unter Verwendung eines Hautpflasters. Sie können auch auf dem pulmonaren, vaginalen oder rektalen Weg verabreicht werden.
  • Sie können auch auf dem Weg über das Auge verabreicht werden, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Auges. Zur ophthalmologischen Anwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-Wert-angepasster, steriler Kochsalzlösung oder, bevorzugt, als Lösungen in isotonischer, pH-Wert-angepasster, steriler Kochsalzlösung, optional in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe bzw. Salbengrundlage, wie z.B. Petrolatum, formuliert werden.
  • Zur topischen Anwendung auf die Haut können die erfindungsgemäßen Verbindungen als geeignete Salbe formuliert werden, die die wirksame Verbindung suspendiert oder aufgelöst in z.B. einem Gemisch mit einem oder mehreren der folgenden Bestandteile enthält: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser. Alternativ können sie formuliert werden als eine geeignete Lotion oder Creme, suspendiert oder aufgelöst in, z.B., einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polyethylenglykol, flüssigem Paraffin, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Ceterylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Cyclodextrine bilden bekanntlich Inklusions- und Nicht-Inklusions-Komplexe mit Wirkstoffmolekülen. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Wirkstoffmoleküls verändern. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege geeignet. Als Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als ein Hilfszusatzstoff, z.B. als ein Träger, Verdünnungsmittel oder Löslichmacher, verwendet werden. Am häufigsten werden alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrine verwendet, und geeignete Beispiele sind in der WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und der WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere des Bluthochdrucks, können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit einem oder mehreren aktiven Bestandteilen, ausgewählt aus der Liste:
    • a) Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB), wie z.B. Losartan, Valsartan, Telmisartan, Candesartan, Irbesartan, Eprosartan und Olmesartan;
    • b) Calcium-Kanal-Blockern (CCB), wie z.B. Amlodipin;
    • c) Statinen, wie z.B. Atorvastatin;
    • d) PDES-Inhibitoren, wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on und; den in der WO00/27848 beschriebenen Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-onen, insbesondere N-[[3-(4,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonyl]-1-methyl-2-pyrrolidinpropanamid [DA-8159 (Beispiel 68 von WO00/27848)];
    • e) Beta-Blockern, wie z.B. Atenolol oder Carvedilol;
    • f) ACE-Inhibitoren, wie z.B. Quinapril, Enalapril und Lisinopril;
    • g) Alpha-Blockern, wie z.B. Doxazosin;
    • h) selektiven Aldosteronrezeptorantagonisten (SARA), wie z.B. Eplerenon oder Spironolacton;
    • i) Imidazolin-I1-Agonisten, wie z.B. Rilmenidin oder Monoxidin; und
    • j) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Endothelin-Converting-Enzym-Inhibitoren.
  • Zur Behandlung von FSAD können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit einem oder mehreren aktiven Bestandteilen, ausgewählt aus der Liste:
    • a) PDES-Inhibitoren, wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on und; den in der WO00/27848 beschriebenen Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-onen, insbesondere N-[[3-(4,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonyl]-1-methyl-2-pyrrolidinpropanamid [DA-8159 (Beispiel 68 von WO00/27848)];
    • b) dopaminergen Agentien, bevorzugt Apomorphin, oder einem selektiven D2-, D3 oder D2/D3-Agonisten, wie z.B. Pramipexol und Ropirinol (wie in der WO-00/23056 beansprucht), PNU95666 (wie in der WO-00/40226 beansprucht);
    • c) Melanocortin-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. Melanotan II; PT-14; PT-141; den in der WO-99/64002, der WO-00/74679, der WO-99/55679, der WO-01/05401, der WO-00/58361, der WO-01/14879, der WO-01/13112 und der WO-99/54358 beanspruchten Verbindungen; selektiven MC4-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. den von Martin et al. [European Journal of Pharmacology, 454 71-79 (2002)] beschriebenen, insbesondere (N-[(3R)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinium-3-ylcarbonyl]-(1R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethylamin (THIQ); und selektiven MC3-Rezeptor-Agonisten;
    • d) selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs), wie z.B. Lasofoxifen und Raloxifen;
    • e) Tibolon;
    • f) einem Androgen, wie z.B. Androsteron, Dehydro-Androsteron, Testosteron, Androstanedion und einem synthetischen Androgen; und
    • g) einem Östrogen, wie z.B. Östradiol, Östron, Östriol und synthetischem Östrogen, wie z.B. Östrogenbenzoat.
  • Zur Behandlung von MED können die erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden mit einem oder mehreren aktiven Bestandteilen, ausgewählt aus der Liste:
    • a) PDES-Inhibitoren, wie z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on und; den in der WO00/27848 beschriebenen Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-onen, insbesondere N-[[3-(4,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonyl]-1-methyl-2-pyrrolidinpropanamid [DA-8159 (Beispiel 68 von WO00/27848)];
    • b) dopaminergen Agentien, bevorzugt Apomorphin, oder einem selektiven D2-, D3 oder D2/D3-Agonisten, wie z.B. Pramipexol und Ropirinol (wie in der WO-00/23056 beansprucht), PNU95666 (wie in der WO-00/40226 beansprucht);
    • c) Melanocortin-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. Melanotan II; PT-14; PT-141; den in der WO-99/64002, der WO-00/74679, der WO-99/55679, der WO-01/05401, der WO-00/58361, der WO-01/14879, der WO-01/13112 und der WO-99/54358 beanspruchten Verbindungen; selektiven MC4-Rezeptor-Agonisten, wie z.B. den von Martin et al. [European Journal of Pharmacology, 454 71–79 (2002)] beschriebenen, insbesondere (N-[(3R)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinium-3-ylcarbonyl]-(1R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethylamin (THIQ; und selektiven MC3-Rezeptor-Agonisten.
  • Wenn eine Kombination von aktiven Agentien verabreicht wird, können diese gleichzeitig, separat oder nacheinander verabreicht werden.
  • Die Erfindung umfasst auch die folgenden Ausführungsformen. Die voranstehend für die erste Ausführungsform angegebenen, bevorzugten Ausführungsformen erstrecken sich auch auf diese Ausführungsformen.
  • Die Erfindung umfasst zusätzlich, ist jedoch nicht beschränkt auf
    • (i) eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
    • (ii) Eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als Medikament.
    • (iii) Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Medikament zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, bei der eine günstige therapeutische Reaktion durch Inhibieren der neutralen Endopeptidase erreicht werden kann.
    • (iv) Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Medikament zur Behandlung oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und Zuständen, bevorzugt essentiellem Bluthochdruck, pulmonarem Bluthochdruck, sekundärem Bluthochdruck, isoliertem systolischen Bluthochdruck, Atherosklerose-bedingtem Bluthochdruck, renovaskulärem Bluthochdruck, kongestivem Herzversagen, Angina, Gehirnschlag, Glaukom, gestörte Nierenfunktion, Nierenversagen, Fettsucht, Stoffwechselerkrankungen, (einschließlich metabolischem Syndrom), Diabetes und gestörte Glucosetoleranz, einschließlich Komplikationen davon, wie z.B. diabetische Retinopathie und diabetische Neuropathie.
    • (v) Eine kardiovaskuläre Erkrankungen behandelnde pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
    • (vi) Eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung zur Behandlung oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen und Zustände.
    • (vii) Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und Zuständen.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutert, wobei die folgenden Abkürzungen und Definitionen verwendet werden:
    • ES+
    Elektrosprayionisation positiver Scan
    ES–
    Elektrosprayionisation negativer Scan
    HPLC
    Hochdruckflüssigkeitschromatographie
    m/z
    Massenspektrum-Peak
    MS
    Massenspektrum
    TS+
    Thermosprayionisation positiver Scan
  • 1H-kernmagnetische Resonanz-(NMR)-Spektren stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen (δ) sind in partsper-million downfield vom Tetramethylsilan angegeben, wobei die üblichen Abkürzungen zur Bezeichnung der Haupt-Peaks verwendet werden: z.B. s, Singulett; d, Duplett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett; br, breit. Die folgenden Abkürzungen wurden für übliche Lösungsmittel verwendet: CDCl3, Deuterochloroform, DMSO, Dimethylsulfoxid. Die Abkürzung psi bedeutet pounds per square inch und LRMS bedeutet Massenspektrometrie mit geringer Auflösung (low resolution mass spectrometry). Sofern Dünnschichtchromatographie (TLC, thin layer chromatography) verwendet wurde, bezieht sich diese auf Silicagel TLC unter Verwendung von Silicagel 60 F254-Platten, Rf ist die Entfernung, die eine Verbindung zurückgelegt hat, dividiert durch die Entfernung, die die Lösungsmittelfront auf der TLC-Platte zurückgelegt hat. Schmelzpunkt wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer DSC7 bei einer Heizrate von 20°C/Minute bestimmt.
  • Beispiel 1
  • (2R)-2-[(1-{[((1S)-2-Carboxy-1-{[(3-fluorbenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00270001
  • Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 11 (80 mg, 0,16 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und die Trifluoressigsäure durch azeotrope Destillation mit Toluol, Ethylacetat und Dichlormethan entfernt, um die o.g. Verbindung als farbloses Öl, 44 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,87 (t, 3H), 1,22–1,70 (m, 10H), 1,77 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,71 (d, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,95–7,08 (m, 3H), 7,26 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 438 [MH+]
  • Beispiele 2–4
  • Die folgenden Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00280001
    wurden in quantitativer Ausbeute als farblose Öle erhalten aus den entsprechenden tert.-Butylestern, und zwar unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens.
  • Figure 00280002
  • Beispiel 5
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(4-chlorbenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00280003
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 15 (125 mg, 0,25 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand azeotrop mit Dichlormethan destilliert (6×). Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (97:3:0,3) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 30 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,18–1,38 (m, 3H), 1,42–1,52 (m, 7H), 1,79 (dd, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,44 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,24 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 476 [MNa+]; die Mikroanalyse ergab: C, 58,72; H, 7,05; N, 2,88. C23H32ClNO6; H2O ergibt C, 58,53, H, 7,26; N, 2,97%
  • Beispiel 6
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(4-fluorbenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00290001
  • Imidazol (50 mg, 0,73 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 1,24 g, 31 mmol) wurden zu einer gekühlten (–15°C) Lösung des Alkohols aus Herstellung 7 (1,2 g, 3,1 mmol) in Tetrahydrofuran (70 ml) zugegeben und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Eine Lösung von 4-Fluorbenzylbromid (650 mg, 3,4 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei –15°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt und der Kolben anschließend auf einem Eisbad gekühlt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser unterbrochen, mit 1N Salzsäure verdünnt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 92:8) gereinigt. Diese Zwischenverbindung wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) und Dichlormethan (4 ml) aufgelöst und das Reaktionsgemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop destilliert (3×). Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (96:4:0,4) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 100 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,40–1,81 (m, 8H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,58–2,80 (m, 2H), 3,48–3,72 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,24 (d, 2H). LRMS: m/z (ES–) 436 [M-H]–
  • Beispiel 7
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}ethyl}amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00300001
  • Die oben genannte Verbindung wurde in 81%iger Ausbeute aus dem Ester aus Herstellung 16 unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens erhalten. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,20–1,38 (m, 3H), 1,44–1,70 (m, 7H), 1,79 (dd, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,44 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,82 (br s, 2H). LRMS: m/z (ES+) 472 [MNa+].
  • Beispiel 8
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(4-cyanobenzyl)oxy]methyl)ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00300002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 52 (60 mg, 0,13 mmol) und 1 M Natriumhydroxid (2 ml) in Dioxan (6 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Wasser (3 ml) suspendiert, der pH-Wert unter Verwendung von 2N Salzsäure auf 1 eingestellt und die Lösung mit Ethylacetat (3×3 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die o.g. Verbindung als farblose elastische Masse, 55 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,18–1,38 (m, 3H), 1,42–1,72 (m, 7H), 1,79 (d, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,62 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). LRMS: m/z (ES–) 443 [M-H]–
  • Beispiel 9
  • Natrium-(2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(5-methyl-2-pyridinyl)methoxy]methyl)-3-oxid-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00310001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 53 (40 mg, 0,07 mmol) und von 1N Natriumhydroxidlösung (210 μl, 0,21 mmol) in Dioxan (0,6 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Toluol destilliert, um die oben genannte Verbindung, 40 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,42–1,64 (m, 7H), 1,76 (dd, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,58 (q, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,38 (s, 1H). HRMS: m/z (ES+) 435,2488 [MH+] C23H34N2O6 ergibt 435,2490.
  • Beispiel 10
  • (2S)-2-[(1-{[((1S)-2-Carboxy-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cypentyl)methyl-4-methoxybutansäure
    Figure 00310002
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung des tert.-Butylesters von Herstellung 17 (26 mg, 0,05 mmol) in Dichlormethan (4 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und die Trifluoressigsäure durch azeotrope Destillation mit Toluol, Ethylacetat und Dichlormethan entfernt, um die o.g. Verbindung als farbloses Öl, 17 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3 + Tropfen D2O, 400 MHz, Rotamere) δ: 1,23–2,15 (m, 12H), 2,48 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,30 (2xs, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,79 (m, 3H), 4,21 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 6,57, 6,60 (2xd, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,22 (m, 1H). HRMS: m/z (ES+) 466,2450 [MH+] C24H35NO8 ergibt 466,2436.
  • Beispiel 11 bis 15
  • Die folgenden Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00320001
    wurden in quantitativer Ausbeute aus den entsprechenden tert.-Butylestern nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 10 beschrieben, erhalten.
  • Figure 00320002
  • Beispiel 16
  • (2S)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(4-chlorbenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutansäure
    Figure 00330001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 23 (100 mg, 0,19 mmol) und von Trifluoressigsäure (1 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 73 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45–1,78 (m, 7H), 1,81–2,02 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,47–2,75 (m, 3H), 3,38 (m, 4H), 3,57 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 6,40, 6,58 (2xd, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (d, 2H).
  • Beispiel 17
  • (2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(Benzyloxy)methyl]-3-ethoxy-3-oxopropyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)pentansäure
    Figure 00330002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 46 (110 mg, 0,22 mmol) in Trifluoressigsäure (0,5 ml) und Dichlormethan (5 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Toluol und Dichlormethan azeotrop destilliert, um die oben genannte Verbindung, 95 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,90 (t, 3H), 1,20–1,43 (m, 6H), 1,50–1,78 (m, 7H), 2,00 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,35 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 448,5 [MH+]
  • Beispiel 18
  • (2R)-2-[(1-{[((1S)-3-Ethoxy-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00340001
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 24 (280 mg, 0,53 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben und die Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat azeotrop destilliert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) gereinigt, um die oben genannten Verbindung als farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 1,34 (m, 3H), 1,50–1,76 (m, 8H), 2,00 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 4,45 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H). [α]D = –2,13° (c = 0,3, Methanol). Die Mikroanalyse ergab: C, 65,10; H, 8,29; N, 3,01. C26H39NO7 erfordert C, 65,39; H, 8,23; N, 2,93%
  • Beispiel 19
  • (2R)-2-[(1-{[((1S)-{[(4-Chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino)carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00340002
  • Trifluoressigsäure (1,2 ml) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 25 (175 mg, 0,33 mmol) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand azeotrop destilliert mit Toluol (3×20 ml), Ethylacetat (20 ml) und Dichlormethan (20 ml). Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 95:5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,87 (t, 3H), 1,21–1,41 (m, 6H), 1,49–1,78 (m, 8H), 2,00 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,45 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,35 (d, 2H). HRMS: m/z (ES+) 482,2314 [MH+] C25H36ClNO6 ergibt 482,2306; [α]D = –13,2° (c = 0,1, Methanol).
  • Beispiele 20 bis 24
  • Die folgenden Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00350001
    wurden aus den entsprechenden tert.-Butylestern nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 19 beschrieben, erhalten.
    Figure 00350002
    • a-isoliert ohne Säulenchromatogaphie
  • Beispiel 25
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(4-Chlorbenzyl)oxy]methyl)-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00360001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 99 (98 mg, 0,18 mmol) und von Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichlormethan (4 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand azeotrop mit Dichlormethan destilliert, um die oben genannte Verbindung, 73 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,87 (t, 3H), 1,21–1,41 (m, 6H), 1,50–1,78 (m, 8H), 1,96 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,45 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,35 (d, 2H). HRMS: m/z (ES+) 504 [MNa+]; [α]D = +10,00 (c = 0,11, Methanol).
  • Beispiel 26
  • (2R)-2-{[1-({[(1S)-1-[(Benzyloxy)methyl]-3-(2-butoxyethoxy)-3-oxopropyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}pentansäure
    Figure 00360002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 50 (100 mg, 0,17 mmol) in Trifluoressigsäure (0,3 ml) und Dichlormethan (3 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,88 (m, 6H), 1,30 (m, 5H), 1,48–1,74 (m, 9H), 1,93 (m, 1H), 1,99–2,16 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (d, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,50 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 7,22 (m, 5H); LRMS: m/z (ES–) 518 [M-H]–
  • Beispiel 27
  • (2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(Benzyloxy)methyl]-3-oxo-3-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethoxy]propyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)pentansäure
    Figure 00370001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 51 (100 mg, 0,16 mmol) in Trifluoressigsäure (0,3 ml) und Dichlormethan (3 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert und das rohe Produkt anschließend durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 95:5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 30 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,85 (t, 3H), 1,24–1,78 (m, 17H), 1,90 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,80 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,78 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,28 (m, 5H); LRMS: m/z (ES–) 543 [M-H]–
  • Beispiel 28
  • (2R)-2-{(1-({[(1R)-3-Ethoxy-3-oxo-1-(2-phenoxyethyl)propyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}pentansäure
    Figure 00370002
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 67 (60 mg, 0,12 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung, 40 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,26 (m, 8H), 1,55–1,77 (m, 7H), 2,00 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,25 (m, 2H).
  • Beispiele 29 bis 30
  • Die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00380001
    wurden aus den entsprechenden tert.-Butylestern nach einem ähnlichen Verfahren, wie dem in Beispiel 28 beschriebenen, hergestellt.
  • Figure 00380002
  • Beispiel 31
  • (2R)-2-{[1-({[(1S)-2-(Benzyloxy)-1-(carboxymethyl)ethyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}pentansäure
    Figure 00380003
  • Eine Lösung des Ethylesters aus Beispiel 17 (70 mg, 0,16 mmol) in Natriumhydroxidlösung (1 ml, 1N) und Methanol (5 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um das Methanol zu entfernen, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und Salzsäure (2N, 10 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht mit Ethylacetat (4×10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung, 50 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,23–2,39 (m, 15H), 2,74 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,52 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 7,35 (m, 5H); HRMS: m/z (ES+) 420,2374 [MH+]; C23H33NO6 berechnet 420,2381.
  • Beispiel 32
  • (2R)-2-[(1-{[((1S)-2-Carboxy-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl)cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00390001
  • Natriumhydroxidlösung (1 ml, 1N, 1 mmol) wurde zu einer Lösung des Ethylesters aus Beispiel 18 (50 mg, 0,11 mmol) in Dioxan (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgelöst, unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung (30 mg) zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 3H), 1,23–1,66 (m, 10H), 1,78 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,98 (dd, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,72 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,23 (m, 1H); LRMS: m/z (ES–) 448 [M-H]–.
  • Beispiele 33 bis 40
  • Die Verbindungen der folgenden allgemeinen Struktur:
    Figure 00390002
    wurden aus den entsprechenden Ethylestern nach einem ähnlichen Verfahren, wie dem in Beispiel 32 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Figure 00390003
  • Figure 00400001
  • Beispiel 41
  • (3S)-3-[({1-[(2R)-2-Carboxypentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentansäure
    Figure 00400002
  • Ein Gemisch des Ethylesters aus Herstellung 86 (180 mg, 0,37 mmol) und Natriumhydroxidlösung (2N, 2 ml) in Dioxan (5 ml) wurde 5 Stunden bei 50°C und anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (2×20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol: Essigsäure (95:5:0 bis 90:10:0 bis 90:10:1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 150 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,26 (m, 3H), 1,40–1,80 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,10 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,61 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (d, 2H). LRMS: m/z (ES–) 452 [M-H–]
  • Beispiel 42
  • (3S)-3-[({1-[(2R)-2-Carboxypentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-fluorphenoxy)pentansäure
    Figure 00410001
  • Ein Gemisch des Esters aus Herstellung 87 (130 mg, 0,28 mmol) in Natriumhydroxidlösung (3 ml, 2N) und Dioxan (6 ml) wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand unter Verwendung von 2N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Methanol:Dichlormethan (5:95 bis 10:90) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 58 mg, zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3 + 1Tropfen TFAd, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,55–1,78 (m, 8H), 1,82 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,16 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,18 (d, 1H); LRMS: m/z (ES–) 436 [M-H]–; die Mikroanalyse ergab: C, 59,87; H, 7,11; 3,02. C23H32FNO6; 0,4 CH2Cl2 erfordert C, 59,61; H, 7,01; N, 2,97%.
  • Beispiele 43 bis 45
  • Die folgenden Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 00410002
    wurden aus den entsprechenden Ethylestern nach einem ähnlichen Verfahren, wie dem in Beispiel 42 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
    Figure 00410003
    Figure 00420001
    • a-Produkt, gereinigt durch Reverse-Phase-HPLC unter Verwendung von Acetonitril:Wasser:Trifluoressigsäure als Eluent
  • Beispiel 46
  • (3R)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-chlorphenoxy)pentansäure
    Figure 00420002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 80 (295 mg, 0,51 mmol) in Trifluoressigsäure (1 ml) und Dichlormethan (4 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und anschließend mit Toluol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt, die Schichten getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde unter Verwendung von Salzsäure (2N) auf 1 eingestellt, und diese wurde sodann mit Dichlormethan (3×) extrahiert. Diese vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die o.g. Verbindung als farblosen Feststoff, 134 mg, zu erhalten; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40–1,74 (m, 7H), 1,80–1,99 (m, 4H), 2,08 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); LRMS: m/z (ES–) 468 [M-H–]; die Mikroanalyse ergab: C, 57,76; H, 6,88; N, 3,03. C23H32ClNO7; 0,5 H2O erfordert C, 57,68; H, 6,94; N, 2,92%.
  • Beispiel 47
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxy-4-methoxybutyl)cyclopentyl}carbonyl)amino)-5-(4-chlorphenoxy)pentanoat
    Figure 00430001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 81 (300 mg, 0,54 mmol) und von Trifluoressigsäure (5 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand azeotrop mit Toluol destilliert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Reverse-phase-Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Acetonitril:Wasser:Trifluoressigsäure (5:95:0,1 bis 95:5:0) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 109 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,28 (t, 3H), 1,54–1,75 (m, 8H), 1,98 (m, 3H), 2,06 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,43 (m, 1H), 6,81 (m, 3H), 7,22 (d, 2H); LRMS: m/z (ES–) 496 [M-H]–
  • Beispiel 48
  • (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentansäure
    Figure 00430002
  • Eine Lösung des Ethylesters aus Beispiel 47 (100 mg, 0,20 mmol) und von 2N Natriumhydroxidlösung (2 ml) in Dioxan (4 ml) wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt, anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 2N Salzsäure (2 ml) suspendiert, mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Methanol:Essigsäure (90:10:0 bis 90:10:1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 50 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45–1,78 (m, 8H), 1,85–2,19 (m, 6H), 2,56 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 4,00 (t, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,22 (d, 2H); LRMS: m/z (ES–) 468 [M-H]–
  • Beispiel 49
  • (2S)-2-({1-[({(1S)-3-Butoxy-1-[2-(4-chlorphenoxy)ethyl-3-oxopropyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)-4-methoxybutansäure
    Figure 00440001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 92 (278 mg, 0,48 mmol) und von Trifluoressigsäure (3 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan (30:70 bis 50:50) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 229 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,45–1,75 (m, 10H), 1,95 (m, 3H), 2,05 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,20 (d, 2H); die Mikroanalyse ergab: C, 60,39; H, 7,50; N, 2,49. C27H40ClNO7; 0,6 H2O erfordert C, 60,40; H, 7,74; N, 2,61%; [α]D = –14,8 (c = 0,17, Methanol)
  • Beispiel 50
  • (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(Ethoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4[(3-methoxybenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00440002
  • Pyrrolidin (39 μl, 0,46 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (10 mg) wurden zu einer Lösung des Allylesters aus Herstellung 35 (60 mg, 0,116 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Salzsäure (1N) und Ethylacetat verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende orange Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol:Essigsäure (99:1:0 bis 97:3:0,3 gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 15 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,22 (m, 5H), 1,30–1,63 (m, 8H), 1,75 (dd, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,96–2,07 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,09 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 500 [MNa+].
  • Beispiel 51
  • (3S)-4-[(4-Chlorbenzyl)oxy]-3-[({1-[(2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]butansäure
    Figure 00450001
  • Pyrrolidin (53 mg, 0,74 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20 mg) wurden zu einer Lösung des Allylesters aus Herstellung 36 (100 mg, 0,186 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Salzsäure (1N, 30 ml) verdünnt, die wässrige Lösung mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 92:8) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 42 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,41–1,72 (m, 7H), 1,82 (m, 3H), 1,95–2,05 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,46–3,59 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,46 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); LRMS: m/z (APCl) 498 [MH+]
  • Beispiel 52
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S]-2-carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexanoat
    Figure 00450002
  • Eine Lösung des Diesters aus Herstellung 97 (200 mg, 0,36 mmol) in Dichlormethan (15 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (75 ml) und Wasser (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 180 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,44–1,78 (m, 13H), 1,90–2,00 (m, 3H), 2,42–2,62 (m, 5H), 3,22 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
  • Beispiel 53
  • (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexansäure
    Figure 00460001
  • Eine Lösung des Esters aus Beispiel 52 (60 mg, 0,12 mmol) in Dioxan (4 ml) und 1N Natriumhydroxid (4 ml) wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase unter Verwendung von Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und diese Lösung wurde anschließend mit Ethylacetat (2 × 20 ml) reextrahiert. Diese vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung, 49 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42–1,78 (m, 10H), 1,97 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40–2,70 (m, 6H), 3,37 (m, 5H), 3,44 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
  • Beispiel 54
  • (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-methoxyphenyl)hexansäure
    Figure 00460002
  • Eine Lösung des Esters von Herstellung 98 (17 mg, 0,03 mmol) in Trifluoressigsäure (0,5 ml) und Dichlormethan (2 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Fraction-Lynx®-Reverse-phase-HPLC unter Verwendung einer Phenomenex Luna C18-Säule und Acetonitril:Wasser:Trifluoressigsäure (5:95:0,1 bis 95,25:4,75:0,005) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung zu ergeben; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,40–1,86 (m, 12H), 1,97–2,16 (m, 4H), 2,38–2,62 (m, 5H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,06 (d, 2H); LRMS: m/z (ES–) 462 [M-H]–.
  • Herstellung 1
  • 1-[(2S)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl)cyclopentancarbonsäure
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von 1-[2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513) (3,90 kg, 13,0 mol) in Heptan (58,51, Gesamtgewicht der Lösung 44,0 kg) wurde (1S,2S)-(+)-Pseudoephedrin (2,13 kg, 12,9 mol) unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20°C zugegeben. Die Suspension wurde sodann unter Rühren auf 70°C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde anschließend auf 40°C abgekühlt, und eine Probe der authentischen kristallisierten Titelverbindung (0,8 g) wurde zugegeben, um als Kristallisationskeim zu dienen. Die Temperatur des Gemisches wurde 2 Stunden bei 40°C gehalten, und die Aufschlämmung wurde sodann über einen Zeitraum von 6 Stunden auf 20°C abgekühlt. Das Produkt wurde dann durch Filtration isoliert und mit Heptan (2 × 2,3 l) gewaschen und anschließend 22 Stunden lang bei 50°C unter Vakuum getrocknet, um (1S,2S)-1-Hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium-1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentancarboxylat (3,20 kg, 6,87 mol, 53% Ausbeute als 86:14-Gemisch von diastereomeren Salzen, gemessen durch 1H-NMR) zu ergeben. Das Gemisch (3,20 kg, 6,87 mol) wurde sodann in Heptan (30 l) suspendiert und auf 70°C erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die resultierende Lösung wurde dann auf 58°C abgekühlt, und eine Probe der authentischen kristallisierten Titelverbindung (1,0 g) wurde zugegeben, um als Kristallisationskeim zu dienen. Die Lösung wurde dann 1 Stunde lang bei 58°C gehalten und dann über 6 Stunden auf 20°C abgekühlt. Die Aufschlämmung wurde anschließend 12 Stunden lang bei 20°C granuliert. Das Pro dukt wurde durch Filtration isoliert und mit Heptan (2 × 2 l) gewaschen. Das Trocknen in einem Vakuumofen bei 50°C über einen Zeitraum von 22,5 Stunden ergab (1S,2S)-1-Hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium-1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentancarboxylat als weißen kristallinen Feststoff (2,35 kg, 5,0 mol, 73% Ausbeute). Schmp. (Heptan); 95°C; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz), δ: 1,08 (d, 3H), 1,48 (s, 10H), 1,56–1,74 (m, 4H), 1,74–1,90 (m, 2H), 1,90–2,03 (m, 2H), 2,03–2,27 (m, 2H), 2,4–2,53 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,08 (dq, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 4,58 (d, 1H), 7,27–7,45 (m, 5H), 7,70 (s, br, 3H); Anal. gefunden C, 67,06; H, 9,35; N, 3,04; C26H43NO6 erfordert C, 67,07; H, 9,31; N, 3,01%. Die Titelverbindung wurde durch Brechen des Salzes wie folgt erhalten. Zu einer gerührten Suspension von (1S,2S)-1-Hydroxy-N-methyl-1-phenyl-2-propanaminium-1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentancarboxylat (210 g, 0,45 mol) in deionisiertem Wasser (1,26 l) und Isopropylacetat (1,47 l) wurde wässrige Salzsäure (99,5 ml einer 5 M-Lösung, 0,50 mol) zugegeben, bis der pH-Wert der wässrigen Schicht zwischen 2 und 3 lag. Die Schichten wurden anschließend getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Isopropylacetat (630 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden anschließend vereinigt und mit gesättigter Kochsalzlösung (420 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann durch Destillation bei Atmosphärendruck konzentriert (um 1,4 l Isopropylacetat zu entfernen) zu der oben genannten Verbindung als Lösung in Isopropylacetat, die in der nächsten Stufe direkt eingesetzt wurde. Um eine analytische Probe zu erhalten, kann ein Aliquot entnommen und das Lösungsmittel entfernt werden; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,44 (s, 9H), 1,48–1,59 (m, 2H), 1,59–1,72 (m, 5H), 1,72–1,93 (m, 2H), 2,03–2,18 (m, 3H), 2,35–2,46 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,38 (t, 2H); LRMS (EI): m/z 244 [M-C4H8]+, 227 [M-C4H9O]+, 199 [M-C4H9O2C]+; GC (Injektorprogramm: Anfangstemp. 0°C, Geschwindigkeit 150°C/min, Endtemp. 230°C; Ofenprogramm: Anfangstemp. 100°C, Geschwindigkeit 10°C/min, Endtemp. 230°C, Endzeit 20 min; Säule, BP-21 25 m × 0,25 mm ID × 0,25 μm FT; Detektion FID) Retentionszeit 16,0 min; HPLC (Säule: ChiralPak AD (25 × 0,46 cm); mobile Phase: Hexan/IPA/Essigsäure (98/2/0,1 V/V/V); mobile Reinigungsphase: Hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 V/V/V); Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min; Temperatur: Umgebungstemperatur; Injektionsvolumen: 20 μl; Detektion: ELSD) Laufzeit: 20 min, gefolgt von 10 min Spülung mit Hexan/IPA/DEA (80/20/0,5 V/V/V), gefolgt von 10-minütigem Spülen mit Hexan/IPA/Essigsäure (98/2/0,1 V/V/V); Retentionszeit: Minderenantiomer 15,5 min (3,3%), Hauptenantiomer 17,5 min (96,7%).
  • Herstellung 2
  • tert.-Butyl-(2R)-2-{[1-({[(3S)-5-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}pentanoat
    Figure 00490001
  • Ein Gemisch aus 3(S)-Amino-γ-butyrolactonhydrobromid (J.A.C.S; 1986; 108(16), 4943) (7 g, 38 mmol), 1-[(2R)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513) (11,4 g, 40 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (7,7 g, 40 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (5,4 g, 40 mmol) und 4-Methylmorpholin (22 ml, 200 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser, Salzsäure (2N) gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 98:2) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 12,6 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,85 (t, 3H), 1,27 (m, 3H), 1,40–1,68 (m, 17H), 1,88–2,14 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,19 (dd, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,43 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+]; die Mikroanalyse ergab: C, 62,28; H, 9,26; N, 3,54. C20H33NO5 erfordert C, 62,31; H, 9,15; N, 3,63%.
  • Herstellung 3
  • tert.-Butyl-(2R)-2-{(1-({[(3R)-5-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]-methyl}pentanoat
    Figure 00490002
  • Ein Gemisch aus 3(R)-Amino-γ-butyrolactonhydrobromid ( US 5252747 , Verbindung 25) (6,2 g, 34 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[(2R)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513, Herstellung 2) (9,9 g, 34,8 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (8,65 g, 44,3 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (6,22 g, 41,8 mmol) und 4-Methylmorpholin (14 g, 138 mmol) in Dichlormethan (200 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 90:10) gereinigt. Das Produkt wurde mit einer Lösung aus Ether: Pentan (20:80) behandelt und der resultierende Niederschlag filtriert und getrocknet, um die oben genannte Verbindung (6,3 g) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 3H), 1,20–1,39 (m, 3H), 1,40–1,75 (m, 17H), 1,90 (m, 1H), 1,99 (dd, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,22 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+]; [α]D = +21,9 (c = 0,104, Methanol).
  • Herstellung 4
  • tert.-Butyl-(2S)-4-methoxy-2-{[1-([(3S)-5-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}butanoat
    Figure 00500001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 82%iger Ausbeute aus der Säure aus Herstellung 1 und 3-(S)-Amino-γ-butyrolactonhydrobromid (J.A.C.S; 1986; 108(16), 4943) erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 2 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (m, 11H), 1,50-1,80 (m, 7H), 2,01 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,10 (dd, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,46 (br d, 1H); LRMS: m/z (APCl) 384 [MH+]; die Mikroanalyse ergab: C, 61,30; H, 8,55; N, 3,60. C20H33NO6; 0,1 CH2Cl2 erfordert C, 61,60; H, 8,40; N, 3,57%.
  • Herstellung 5
  • tert.-Butyl-(2S)-4-methoxy-2-{[1-({[(3R)-5-oxotetrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}butanoat
    Figure 00500002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl aus 3(R)-Amino-γ-butyrolactonhydrobromid ( US 5252747 , Verbindung 25) und der Säure aus Herstellung 1 erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 4 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan (50:50 bis 75:25) gereinigt wurde; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 11H), 1,58–1,82 (m, 7H), 1,92–2,08 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 3,34 (m, 5H), 4,22 (dd, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,44 (br d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 406 [MNa+].
  • Herstellung 6
  • (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-hydroxybutansäure
    Figure 00510001
  • Natriumhydroxidlösung (60 ml, 1 M, 60 mmol) wurde zu einer Lösung des Lactons aus Herstellung 2 (12,5 g, 34 mmol) in Methanol (200 ml) zugegeben, und die Lösung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit Salzsäure (2N) angesäuert und diese Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses wurde mit Ether behandelt, der Feststoff filtriert und getrocknet, um die oben genannte Verbindung als weißen Feststoff, 7,55 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,90 (t, 3H), 1,23–1,40 (m, 3H), 1,42–1,76 (m, 16H), 1,92–2,16 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3,78 (d, 2H), 4,21 (m, 1H), 6,62 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 386 [MH+].
  • Herstellung 7
  • (3R)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-hydroxybutansäure
    Figure 00510002
  • Die oben genannte Verbindung wurde aus dem Lacton aus Herstellung 3 erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 6 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,86 (t, 3H), 1,20–1,38 (m, 3H), 1,40–1,79 (m, 16H), 1,90 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,62 (d, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,79 (dd, 1H), 4,32 (m, 1H), 6,60 (d, 1H).
  • Herstellung 8
  • (3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)aminol-4-hydroxybutansäure
    Figure 00520001
  • Die oben genannte Verbindung wurde aus der Verbindung aus Herstellung 4 erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 6 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,44 (m, 11H), 1,58-1,82 (m, 7H), 2,00 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,60 (br d, 1H); LRMS: m/z (APCl) 402 [MH+]; die Mikroanalyse ergab: C, 59,71; H, 8,81; N, 3,47. C20H35NO7 erfordert C, 59,85; H, 8,73; N, 3,49%.
  • Herstellung 9
  • (3S)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-hydroxybutansäure
    Figure 00520002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 64%iger Ausbeute aus dem Lacton aus Herstellung 5 erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 6 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 11H), 1,58–1,82 (m, 7H), 1,92–2,03 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,38 (m, 1H), 6,54 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 424 [MNa+].
  • Herstellung 10
  • (3S)-3-[({1-[(2R)(tert.-Butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00530001
  • Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 935 mg, 24 mmol) wurde zu einer gekühlten (–15°C) Lösung des Alkohols aus Herstellung 6 (1 g, 2,6 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und das Gemisch 1 Stunde gerührt. 3-Methoxybenzylbromid (862 mg, 4,29 mmol) und Imidazol (52 mg, 0,79 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei –15°C gerührt, anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser unterbrochen, Tetrahydrofuran wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mit 1N Salzsäure angesäuert. Dieses wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert (3×), die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 96:4) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als klares Öl zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,20–1,37 (m, 3H), 1,44 (m, 12H), 1,56–1,75 (m, 5H), 1,85–2,03 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,80 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 4,48 (d, 2H), 6,42 (bd, 1H), 6,64 (m, 3H), 7,23 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 528 [MNa+].
  • Herstellungen 11 bis 14
  • Die folgenden Herstellungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00530002
    wurden aus dem Alkohol aus Herstellung 6 und den entsprechenden Benzylbromiden erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 10 beschriebenen Verfahren.
    Figure 00540001
    • a = Es wurde kein Imidazol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben
  • Herstellung 15
  • (3R)-3-[({1-((2R)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00540002
  • Die oben genannte Verbindung wurde in 13%iger Ausbeute aus dem Alkohol aus Herstellung 7 und 4-Chlorbenzylbromid erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 10 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,20–1,38 (m, 3H), 1,40–1,75 (m, 17H), 1,84–2,02 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,40–4,56 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 532 [MNa+].
  • Herstellung 16
  • (3R)-3-[({1-((2R)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00540003
  • Die oben genannte Verbindung wurde in 10%iger Ausbeute aus dem Alkohol aus Herstellung 7 und 3-Methoxybenzylbromid erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 10 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,20–1,36 (m, 3H), 1,40–1,74 (m, 17H), 1,88–2,02 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 528 [MNa+].
  • Herstellung 17
  • (3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-4-[(3-methoxybenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00550001
  • Imidazol (13 mg, 0,19 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 400 mg, 10 mmol) wurden zu einer gekühlten (–15°C) Lösung des Alkohols aus Herstellung 8 (400 mg, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt. Eine Lösung von 3-Methoxybenzylbromid (221 mg, 1,1 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei –15°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Rühren wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt und der Kolben anschließend in einem Eisbad gekühlt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser unterbrochen, mit 1N Salzsäure verdünnt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 92:8) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 66 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Rotamere) δ: 1,40 (s, 9H), 1,45–2,05 (m, 13H), 2,35 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,32–3,60 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,20, 6,40 (2xd, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,22 (d, 1H); LRMS: m/z (APCl) 522 [MH+].
  • Herstellungen 18 bis 22
  • Die folgenden Herstellungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00550002
    wurden aus dem Alkohol aus Herstellung 8 und den entsprechenden Benzylbromiden erhalten, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 17 beschriebenen Verfahren.
  • Figure 00560001
  • Herstellung 23
  • (3R)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)aminol-4-[(4-chlorbenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00560002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 30%iger Ausbeute aus dem Alkohol aus Herstellung 9 und 4-Chlorbenzylbromid erhalten, und zwar nach dem in Beispiel 17 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (Rotamere) δ: 1,36 (m, 1H), 1,41–1,88 (m, 18H), 2,01 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,50 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 6,00, 6,24 (2xd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 548 [MNa+].
  • Herstellung 24
  • tert.-Butyl-(2R)-2-[(1-{[((1S)-3-ethoxy-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00570001
  • Kaliumcarbonat (61 mg, 0,45 mmol) und Iodethan (40 μl, 0,49 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 10 (275 mg, 0,45 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit Wasser (4×) und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 99:1) gereinigt. Der Rückstand wurde mit Xylol, Ethylacetat und Dichlormethan azeotrop destilliert, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 250 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,20–1,27 (m, 6H), 1,44 (m, 11H), 1,57–1,76 (m, 6H), 1,97 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,44 (m, 3H), 6,56 (br d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 556 [MNa+].
  • Herstellung 25
  • tert.-Butyl-(2R)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(4-chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00570002
  • Ein Gemisch der Säure aus Herstellung 13 (190 mg, 0,37 mmol), Iodethan (13 mg, 0,84 mmol) und Kaliumcarbonat (158,5 mg, 1,15 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als hellgelbes Öl, 190 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,18–1,78 (m, 23H), 1,98 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,58 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,42 (m, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); HRMS: m/z 538,2942 [MH+] C29H44ClNO6 erfordert 538,2930; [α]D = –15,8 (c = 0,1, Methanol).
  • Herstellung 26
  • tert.-Butyl-(2R)-2-[(1-{[((1S)-3-(allyloxy)-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methy]pentanoat
    Figure 00580001
  • Kaliumcarbonat (38 mg, 0,27 mmol) und Allylbromid (27 μl, 0,28 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 10 (140 mg, 0,28 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 120 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,20–1,37 (m, 3H), 1,44 (m, 11H), 1,58–1,75 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,45 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,20–5,34 (m, 2H), 5,87 (m, 1H), 6,52 (m, 1), 6,83 (m, 3H), 7,24 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 568 [MNa+].
  • Herstellung 27
  • tert.-Butyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(4-chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethox-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutanoat
    Figure 00580002
  • Ein Gemisch der Säure aus Herstellung 18 (30 mg, 0,06 mmol), Iodethan (19 mg, 0,12 mmol) und Kaliumcarbonat (24 mg, 0,17 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. TLC zeigte an, dass noch Ausgangsmaterial vorhanden war, deshalb wurde zusätzliches Iodethan (19 mg, 0,12 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (30 ml) gegossen, Kaliumcarbonat (50 mg) wurde zugegeben, und dieses Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als hellgelbes Öl, 31 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,40–1,82 (m, 18H), 1,97 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,26 (m, 5H), 3,54 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,43 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,29 (d, 2H); HRMS: m/z (ESI) 554,2887 [MH+); C29H44ClNO7 erfordert 554,2879 [MH+].
  • Herstellung 28
  • tert.-Butyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(3-chlorbenzyl)oxy)methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutanoat
    Figure 00590001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als hellgelbes Öl erhalten aus der Säure aus Herstellung 19 und Iodethan, und zwar nach den in Herstellung 27 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, Rotamere) δ: 1,22 (t, 3H), 1,40–1,80 (m, 18H), 1,97 (m, 3H), 2,38, 2,54 (2xm, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 6,60, 6,70 (2xm, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,40 (m, 1H); LRMS: m/z (APCl) 554 [MH+]
  • Herstellung 29
  • tert.-Butyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(2-chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutanoat
    Figure 00590002
  • Die oben genannte Verbindung wurde erhalten als hellgelbes Öl aus der Säure aus Herstellung 20 und Iodethan, und zwar nach dem in Herstellung 27 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,40 (m, 10H), 1,60 (m, 5H), 1,78 (m, 3H), 1,98 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,44 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,17–7,39 (m, 4H); HRMS: m/z (ESI) 554,2888 [MH+]; C29H44ClNO7 erfordert 554,2879 [MH+].
  • Herstellung 30
  • tert.-Butyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(3,4-difluorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl-4-methoxybutanoat
    Figure 00600001
  • Ein Gemisch der Säure aus Herstellung 21 (58 mg, 0,11 mmol), Iodethan (21 mg, 0,13 mmol) und Kaliumcarbonat (36 mg, 0,26 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung, 39 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,23 (t, 3H), 1,40–1,82 (m, 18H), 1,98 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,42 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 2H); LRMS: m/z (APCl) 578 [MNa+].
  • Herstellung 31
  • tert.-Butyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-1-{[(2,4-difluorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutanoat
    Figure 00600002
  • Ein Gemisch der Säure aus Herstellung 22 (53 mg, 0,1 mmol), Iodethan (24 mg, 0,15 mmol) und Kaliumcarbonat (28 mg, 0,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 97,5:2,5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 42 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,40–1,80 (m, 18H), 1,98 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,78–6,88 (m, 2H), 7,36 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 578 [MNa+].
  • Herstellung 32
  • tert.-Butyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-3-(allyloxy)-1-{[(4-chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutanoat
    Figure 00610001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als hellgelbes Öl in 86%iger Ausbeute erhalten aus der Säure aus Herstellung 18 und Allylbromid, und zwar nach dem in Herstellung 26 beschriebenen Verfahren. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40–1,82 (m, 18H), 1,98 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,44 (s, 3H), 4,57 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,30 (d, 2H); LRMS: m/z (APCl) 566 [MH+]; [α]D = –18,8 (c = 0,1, Methanol); die Mikroanalyse ergab: C, 63,44; H, 7,91; N, 2,43. C30H44ClNO7 erfordert C, 63,70; H, 7,78; N, 2,47%.
  • Herstellung 33
  • (2R)-2-[(1-{[((1S)-3-(Allyloxy)-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00610002
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 26 (120 mg, 0,20 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan und Ethylacetat azeotrop destilliert, um die oben genannte Verbindung, 110 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,85 (t, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,50–1,76 (m, 7H), 1,92–2,04 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,45 (m, 3H), 4,57 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,26 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 490 [MH+].
  • Herstellung 34
  • (2R)-2-[(1-{[((1S)-3-(Allyloxy)-1-{((4-chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cylopentyl)methyl]-4-methoxybutansäure
    Figure 00620001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als orangefarbenes Öl erhalten aus dem Ester aus Herstellung 32, und zwar nach dem in Herstellung 33 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,55–1,74 (m, 8H), 1,97 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,43 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,27 (d, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 510 [MH+]; [α]D = –16,67° (c = 0,06, Methanol); die Mikroanalyse ergab: C, 59,06; H, 6,96; N, 2,56. C26H36ClNO7; H2O erfordert C, 59,20; H, 7,21; N, 2,65%.
  • Herstellung 35
  • Ethyl-(2R)-2-[(1-{[((1S)-3-(allyloxy)-1-{[(3-methoxybenzyl)oxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00620002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als hellgelbes Öl erhalten von der Säure aus Herstellung 33 und Iodethan, und zwar nach dem in Herstellung 26 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,21 (m, 6H), 1,30–1,65 (m, 7H), 1,78 (dd, 1H), 1,84–2,04 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,44 (m, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,22 (m, 1H); LRMS: m/z (ES+) 540 [MNa+].
  • Herstellung 36
  • Ethyl-(2S)-2-[(1-{[((1S)-3-(al1yloxy)-1-{[(4-chlorbenzyl)oxy)methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutanoat
    Figure 00630001
  • Ein Gemisch der Säure aus Herstellung 34 (280 mg, 0,55 mmol), Iodethan (200 mg, 1,29 mmol) und Kaliumcarbonat (228 mg, 1,65 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vemindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als hellgelbes Öl, 241 mg, zu erhalten; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,40–1,70 (m, 7H), 1,78–1,95 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,28 (m, 5H), 3,50 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,44 (s, 3H), 4,56 (d, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,88 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (d, 2H); die Mikroanalyse ergab: C, 62,12; H, 7,58; N, 2,68. C28H40ClNO7 erfordert C, 62,45; H, 7,43; N, 2,60%.
  • Herstellung 37
  • Natrium-(3R)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-4-hydroxybutanoat
    Figure 00630002
  • Eine Lösung von Nα-(tert.-Butyloxycarbonyl)-D-aspartinsäureanhydrid (J. Med. Chem. 1996; 3842) (19 g, 88 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von Natriumborhydrid (3,4 g, 88 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) zugegeben und, nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch weitere 2 Stunden lang gerührt. Essigsäure (30 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (150 ml) und Ether (150 ml) verteilt, und 2N Salzsäure (20 ml) wurde vorsichtig zugegeben. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase weiter mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde in 2N Natriumhydroxid (50 ml) aufgelöst und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether (250 ml) gewaschen, mit 2N Salzsäure (50 ml) angesäuert und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Säure-Produkt (7,8 g, 35,6 mmol) wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst, Natriumhydroxid (1,42 g, 35,6 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert und anschließend mit Diisopropylether behandelt, um die oben genannte Verbindung als weißen Feststoff, 8,6 g, zu ergeben; 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,38 (s, 9H), 2,17 (m, 2H), 3,21–3,50 (m, 3H), 6,74 (d, 1H).
  • Herstellung 38
  • Ethyl-(3S)-4-(benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butanoat
    Figure 00640001
  • Eine Lösung von Caesiumcarbonat (3,53 g, 10,9 mmol) in Wasser (22 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von (3S)-4-(Benzyloxy)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butansäure (3,36 g, 10,9 mmol) in Methanol (70 ml) und Wasser (7 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit N,N-Dimethylformamid und Dichlormethan azeotrop destilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in N,N-Dimethylformamid (70 ml) aufgelöst, Ethyliodid (1,64 g, 10,9 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, in Ethylacetat (300 ml) suspendiert, mit Wasser (4×), Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (85:15) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als hellgelbes Öl, 2,86 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,26 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,65 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,17 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 5,20 (bs, 1H), 7,36 (m, 5H).
  • Herstellung 39
  • (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-[(4-cyanobenzyl)oxy]butansäure
    Figure 00650001
  • Natriumhydrid (650 mg, 60% in Mineralöl, 16,25 mmol), gefolgt von Imidazol (34 mg, 0,49 mmol) wurden portionsweise zu einer gekühlten (–15°C) Suspension der Säure aus Herstellung 37 (600 mg, 2,49 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und das Gemisch anschließend eine weitere Stunde lang gerührt 4-Cyanobenzylbromid (540 mg, 2,74 mmol) wurde zugegeben, das Gemisch 2 Stunden lang bei –15°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, Wasser vorsichtig zugegeben, gefolgt von 1N Salzsäure, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (94:6) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung als gelbes Öl, 442 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 2,68 (d, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,17 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); HRMS: m/z (ESI+) 357,1414 [MNa+] C17H22N2O5 erfordert C, 357,1421.
  • Herstellung 40
  • 5-(Brommethyl)-2-methylpyridinhydrobromid
  • Eine Lösung von (6-Methylpyridin-3-yl)methanol (J. Med. Chem. 43; 18; 2000; 3386) (492 mg, 4 mmol) und Thionylbromid (4,16 g, 20 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop destilliert. Das zurückbleibende rote Öl wurde mit Ether behandelt, um die oben genannte Verbindung als orangefarbenes Pulver, 1,39 g, zu ergeben; 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,64 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 7,81 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
  • Herstellung 41
  • Ethyl-(3R)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]-4-[(4-cyanobenzyl)oxy]butanoat
    Figure 00660001
  • Ein Gemisch aus der Säure aus Herstellung 39 (410 mg, 1,13 mmol), Kaliumcarbonat (468 mg, 3,40 mmol) und Iodethan (529 mg, 3,40 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Kochsalzlösung (100 ml) suspendiert und mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als ein gelbes Öl, 385 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,62 (d, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,05–4,22 (m, 3H), 4,58 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). HRMS: m/z (ESI+) 385,1726 [MNa+] C19H26N2O5 erfordert 385,1726.
  • Herstellung 42
  • (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-[(6-methylpyridin-3-yl)methoxy]butansäure
    Figure 00660002
  • Natriumhydrid (800 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 20 mmol) und Imidazol (54 mg, 0,8 mmol) wurden portionsweise zu einer gekühlten (–15°C) Lösung der Säure aus Herstellung 37 (960 mg, 4 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben, und die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt. Eine Suspension des Bromids aus Herstellung 40 (1,28 g, 4,8 mmol) und N-Methylmorpholin (535 mg, 5,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben, um die Temperatur unterhalb von –15°C zu halten, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann alkalisch gemacht (pH 11), mit Ethylacetat gewaschen, vorsichtig angesäuert (pH 5) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (94:6) als Eluent gereinigt und das Produkt mit Ether behandelt, um die oben genannte Verbindung, 177 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 2,62–2,80 (m, 5H), 3,64 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,62 (s, 1H); LRMS: m/z (ES–) 323 [M-H]–.
  • Herstellung 43
  • Ethyl-(3S)-3-amino-4-(benzyloxy)butanoathydrochlorid
    Figure 00670001
  • Chlorwasserstoff wurde in eine eisgekühlte Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 38 (2,8 g, 8,3 mmol) in Ethylacetat (40 ml) 15 Minuten lang eingeleitet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit Diethylether azeotrop destilliert, um die oben genannte Verbindung als ein Öl, 2,0 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,20 (t, 3H), 2,84 (dd, 1H), 3,00 (dd, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,60 (bs, 2H).
  • Herstellung 44
  • Ethyl-(3R)-3-amino-4-(4-cyanobenzyloxy)butanoat
    Figure 00670002
  • Eine Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 41 (375 mg, 1 mmol) und von Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichlormethan (8 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop destilliert. Das Produkt wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermndertem Druck eingedampft, um ein gelbes Öl, 260 mg, zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (97,5:2,5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 180 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,22 (t, 3H), 2,65 (d, 2H), 3,57–3,70 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,63 (d, 2H); LRMS: m/z (ESI+) 285 [MNa+].
  • Herstellung 45
  • Ethyl-(3R)-3-amino-4-[(6-methylpyridin-3-yl)methoxy]butanoatdihydrochlorid
    Figure 00680001
  • Eine Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 42 (175 mg, mmol) in ethanolischem Chlorwasserstoff (6 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert und in vacuo getrocknet, um die oben genannte Verbindung als farblose elastische Masse, 176 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,27 (t, 3H), 2,80 (m, 5H), 3,79 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,78 (s, 1H); LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+].
  • Herstellung 46
  • tert.-Butyl-(2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(benzy methyl]-3-ethoxy-3-propyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)pentanoat
    Figure 00680002
  • Eine Lösung von 1-[(2R)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513, Herstellung 2) (156 mg, 0,55 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 43 (150 mg, 0,55 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (74 mg, 0,55 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (105 mg, 0,55 mmol) und N-Methylmorpholin (120 μl, 1,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit 1N Salzsäure (10 ml), anschließend Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 110 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 0,86 (t, 3H), 1,20–1,78 (m, 22H), 1,96–2,30 (m, 5H), 2,63 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,58 (d, 1H), 7,37 (m, 5H); LRMS: m/z (ES+) 526 [MNa+].
  • Herstellung 47
  • tert.-Butyl-(2R)-2-[(1-{[{(1R)-1-{[(4-cyanobenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00690001
  • Das Amin aus Herstellung 44 (160 mg, 0,61 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-[(2R)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513, Herstellung 2) (191 mg, 0,67 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (108 mg, 0,80 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (141 mg, 0,74 mmol) und N-Methylmorpholin (169 mg, 1,7 mmol) in Dichlormethan (6 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (2×), anschließend Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende elastische Masse wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 99:1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als viskoses Öl, 240 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,22 (m, 6H), 1,40–1,77 (m, 17H), 1,97 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 551 [MNa+].
  • Herstellung 48
  • tert.-Butyl-(2R)-2-[(1-{[((1R)-3-ethoxy-1-{[(6-methyl-3-pyridinyl)methoxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00690002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 67%iger Ausbeute aus 1-[(2R)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513, Herstellung 2) und dem Amin aus Herstellung 45 erhalten, und zwar nach dem in Herstellung 47 beschriebenen Verfahren. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,40–1,78 (m, 17H), 1,98 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,60 (m, 5H), 3,55 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,50 (m, 3H), 6,55 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,83 (s, 1H); LRMS: m/z (ES+) 519 [MH+].
  • Herstellung 49
  • (3S)-4-(Benzyloxy)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl)carbonyl)amino]butansäure
    Figure 00700001
  • Die oben genannte Verbindung wurde aus dem Alkohol aus Herstellung 6 und Benzylbromid hergestellt, und zwar nach dem für Herstellung 10 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,22–1,74 (m, 20H), 1,90–2,02 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,56 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 4,40–4,58 (m, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,17–7,40 (m, 5H); LRMS: m/z (ES–) 474 [M-H–].
  • Herstellung 50
  • tert.-Butyl-(2R)-2-{[1-({[(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-3-(2-butoxyethoxy)-3-oxopropyl]amino}carbonyl)cyclopentyl]methyl}pentanoat
    Figure 00700002
  • 4-Dimethylaminopyridin (30 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (48 mg, 0,25 mmol) wurden zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 49 (120 mg, 0,25 mmol) und 2-Butoxyethanol (30 mg, 0,25 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 98:2) gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 100 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,21–1,76 (m, 24H), 1,98 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 3,41 (d, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,44 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,30 (m, 5H).
  • Herstellung 51
  • tert.-Butyl-(2R)-2-({1-[({(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-3-oxo-3-[2-oxo-2-(1-piperidinyl)ethoxy)propyl}amino)carbonyl]yclopentyl}methyl)pentanoat
    Figure 00710001
  • 1-(Bromacetyl)piperidin ( EP 580402 ) (58 mg, 0,28 mmol) wurde zu einer Suspension der Säure aus Herstellung 49 (120 mg, 0,25 mmol) und Kaliumcarbonat (35 mg, 0,25 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 98,5:1,5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 100 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,82 (t, 3H), 1,20–1,68 (m, 25H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,78 (dd, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,58 (m, 3H), 4,62 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,26 (m, 5H); LRMS: m/z (ES+) 623 [MNa+]
  • Herstellung 52
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[(4-Cyanobenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00710002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 47 (220 mg, 0,42 mmol) und Trifluoressigsäure (2 ml) in Dichlormethan (8 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop destilliert. Das Produkt wurde in Ethylacetat suspendiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, anschließend getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als farblose elastische Masse, 189 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,46–1,78 (m, 8H), 1,98 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,44–4,62 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,62 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 495 [MNa+].
  • Herstellung 53
  • (2R)-2-[(1-{[((1R)-3-Ethoxy-1-{[(6-methyl-3-pyridinyl)methoxy]methyl}-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentansäure
    Figure 00720001
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 48 (94 mg, 0,18 mmol) und von Trifluoressigsäure (1 ml) in Dichlormethan (4 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop destilliert. Das Produkt wurde in Wasser aufgelöst, der pH-Wert auf 6 eingestellt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (90:10) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farblose elastische Masse, 63 mg, zu ergeben; HRMS: m/z (ES+) 463,2801 [MH+] C25H38N2O6 erfordert 463,2803.
  • Herstellung 54
  • Ethyl-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-pentenoat
    Figure 00720002
  • Methylsulfoxid (1,9 ml, 26,8 mmol) wurde zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von Oxalylchlorid (2,16 ml, 24,7 mmol) in Dichlormethan (100 ml) zugegeben, und nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 3-(tert.-Butyldimethylsilanyloxy)propan-1-ol (3 g, 15,8 mmol) in Dichlormethan (25 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung weitere 15 Minuten lang gerührt. Triethylamin (8 ml, 57,5 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von (Ethoxycarbonylmethylen)triphenylphosphoran (10 g, 29,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml), und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser (4×) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel voradsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Diethylether:Pentan (2,5:97,5) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung, 1,3 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,02 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,26 (t, 3H), 2,40 (m, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,84 (d, 1H), 6,95 (m, 1H).
  • Herstellung 55
  • Ethyl-(3R)-3-{benzyl[(1R)-1-phenylethyl]amino}-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00730001
  • n-Butyllithium (21,4 ml, 53,5 mmol) wurde zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von (R)-(+)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin (12,0 g, 57,06 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 54 (9,2 g, 35,7 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden lang bei –78°C gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (40 ml) wurde zugegeben und das Gemisch anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Diethylether:Pentan (1,5:98,5) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung als hellgelbes Öl, 8,6 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,07 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,18 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,76 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,94–4,06 (m, 2H), 7,20–7,42 (m, 10H); LRMS: m/z (ES+) 470 [MH+].
  • Herstellung 56
  • Ethyl-(3S)-3-{benzyl[(1S)-1-phenylethyl]amino}-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00740001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 56%iger Ausbeute erhalten aus (S)-(–)-N-Benzyl-α-methylbenzylamin und der Verbindung aus Herstellung 54, und zwar nach dem in Herstellung 55 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,18 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,70–3,88 (m, 4H), 3,99 (m, 2H), 7,19–7,37 (m, 8H), 7,40 (d, 2H); [α]D = –4,6 (c = 0,096 in Methanol).
  • Herstellung 57
  • Ethyl-(3R)-3-amino-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00740002
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Herstellung 55 (8,6 g, 18,34 mmol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (2,5 g) in Essigsäure (100 ml) wurde 72 Stunden lang bei 6 atm und Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol:0.88 Ammoniak (98:2:0,2 bis 95:5:0,5) gereinigt, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgelöst, die Lösung mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde weiter gereinigt durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol:0.88 Ammoniak (99:1:0,1 bis 97:3:0,3), um die oben genannte Verbindung, 3 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,56–1,68 (m, 2H), 2,34 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,15 (q, 2H).
  • Herstellung 58
  • Ethyl-(3S)-3-amino-5-{[tertt.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00750001
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Herstellung 56 (10,0 g, 21,3 mmol) und 10% Palladium auf Aktivkohle (2,9 g) in Essigsäure (150 ml) wurde 42 Stunden lang bei 6 atm und Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter extrahiert mit Ethylacetat (200 ml) und die vereinigten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde gereinigt durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol:0.88 Ammoniak (95:5:0,5 bis 90:10:1), um die oben genannte Verbindung als gelbes Öl, 4,27 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,40 (dd, 1H), 2,56 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 4,15 (q, 2H); LRMS: m/z (ES+) 275,6 [MH+]
  • Herstellung 59
  • Ethyl-(3R)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-{(tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00750002
  • Ein Gemisch aus dem Amin aus Herstellung 57 (1,5 g, 5,45 mmol), 1-[(2S)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513, Herstellung 2) (1,7 g, 6,0 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,15 g, 6,00 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (811 mg, 6,0 mmol) und N-Methylmorpholin (1,15 ml, 10,45 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0.88 Ammoniak (99,5:0,5:0,05) als Eluens gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 2,3 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (s, 6H), 0,90 (m, 15H), 1,24–1,55 (m, 15H), 1,58–1,74 (m, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,65 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 542 [MH+].
  • Herstellung 60
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-{[tert.-butyl(dimethyl)sily]oxy}pentanoat
    Figure 00760001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 56%iger Ausbeute erhalten aus 1-[(2S)-2-(tert.-Butyoxycarbonylpentyl)]cyclopentancarbonsäure (WO 0202513, Herstellung 2) und dem Amin aus Herstellung 58, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 59 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Pentan:Ethylacetat (90:10) gereinigt wurde und erneut chromatographiert wurde unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Toluol:Ethylacetat (94:4 bis 88:12); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (s, 6H), 0,86 (m, 12H), 1,26 (t, 3H), 1,43 (m, 13H), 1,59–1,85 (m, 8H), 1,98 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,37 (m, 1H), 6,60 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 542 [MH+]; [α]D = –19,88 (c = 0,156 in Methanol).
  • Herstellung 61
  • tert.-Butyl-(3R)-3-[({1-[(2S)-2-(tert-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00770001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als viskoses Öl in 84%iger Ausbeute erhalten aus (R)-tert.-Butyl-3-amino-5-(tert.-butyldimethylsilyloxy)pentanoat (J. Org. Chem. 57(7); 1992; 2120) und der Säure aus Herstellung 1, und zwar nach dem in Herstellung 59 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,03 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,42 (2xs, 18H), 1,61 (m, 7H), 1,80 (m, 4H), 1,98 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,65 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 608 [MNa+]; die Mikroanalyse ergab: C, 63,55; H, 10,15; N, 2,39. C31H59NO7Si ergibt C, 63,36, H, 10,05; N, 2,57%.
  • Herstellung 62
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}pentanoat
    Figure 00770002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl in 87%iger Ausbeute erhalten aus der Säure aus Herstellung 1 und dem Amin aus Herstellung 58, und zwar nach einem Verfahren, ähnlich dem in Herstellung 59 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Pentan:Ethylacetat (90:10 bis 75:25) gereinigt wurde; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,05 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,66 (m, 6H), 1,80 (m, 4H), 1,95 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,60 (d, 1H).
  • Herstellung 63
  • Ethyl-(3R)-3-[({1-((2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-hydroxypentanoat
    Figure 00780001
  • Ein Gemisch des geschützten Alkohols aus Herstellung 59 (1 g, 1,85 mmol) und Essigsäure (10 ml) in Wasser (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0.88 Ammoniak (99:1:0,1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 550 mg, zu ergeben; LRMS: m/z (ES+) 450 [MNa+].
  • Herstellung 64
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-hydroxypentanoat
    Figure 00780002
  • Die oben genannte Verbindung wurde in 91%iger Ausbeute erhalten aus der Verbindung aus Herstellung 60, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 63 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,87 (m, 3H), 1,28 (m, 5H), 1,40–1,84 (m, 19H), 1,98 (m, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 6,94 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 450 [MNa+].
  • Herstellung 65
  • tert.-Butyl-(3R)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-hydroxypentanoat
    Figure 00790001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als viskoses Öl erhalten aus der Verbindung aus Herstellung 61, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 63 beschriebenen Verfahren, allerdings ohne Chromatographie; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,43 (2xs, 18H), 1,46–1,83 (m, 9H), 1,95–2,08 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 7,15 (d, 1H).
  • Herstellung 66
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-hydroxypentanoat
    Figure 00790002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als farbloses Öl erhalten aus der Verbindung aus Herstellung 62, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 63 beschriebenen Verfahren, allerdings ohne Chromatographie; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,50–2,01 (m, 14H), 2,38 (m, 1H), 2,56 (dd, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,15 (q, 2H), 4,41 (m, 1H), 6,96 (d, 1H); LRMS: m/z (ES+) 466 [MNa+].
  • Herstellung 67
  • Ethyl-(3R)-3-[({1-[(2R)-2-(tert.-butoxycarbonyl)pentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-phenoxypentanoat
    Figure 00800001
  • Diisopropylazodicarboxylat (60 μl, 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung von Triphenylphosphin (79 mg, 0,30 mmol), Phenol (28 mg, 0,30 mmol) und dem Alkohol aus Herstellung 63 (100 mg, 0,23 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und das Gemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst und mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ethylacetat:Pentan (87,5:12,5 bis 80:20) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farblosen Rückstand, 60 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,24 (m, 6H), 1,40–1,78 (m, 17H), 1,99 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,62 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,25 (m, 2H); LRMS: m/z (ES+) 526 [MNa+].
  • Herstellungen 68 bis 74
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00800002
    wurden hergestellt aus dem Alkohol aus Herstellung 63 und den entsprechenden Alkoholen, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 67 beschriebenen Verfahren.
    Figure 00810001
    • a= Das Produkt wurde des Weiteren mit Pentan behandelt, um Verunreinigungen zu entfernen.
  • Herstellungen 75 bis 79
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00810002
    wurden hergestellt aus dem Alkohol aus Herstellung 64 und den entsprechenden Alkoholen, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 67 beschriebenen Verfahren.
    Figure 00820001
    • a= Bei der Aufarbeitung wurde Dichlormethan anstelle von Ethylacetat verwendet.
  • Herstellung 80
  • tert.-Butyl-(3R)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentanoat
    Figure 00820002
  • Die oben genannte Verbindung wurde als Öl erhalten aus dem Alkohol aus Herstellung 65 und p-Chlorphenol, und zwar nach dem in Herstellung 67 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (2xs, 18H), 1,55–1,80 (m, 9H), 1,98 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H), 2,60 (dd, 1H), 3,26 (m, 5H), 4,00 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 604 [MNa+].
  • Herstellung 81
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentanoat
    Figure 00830001
  • Die oben genannte Verbindung wurde als Öl erhalten aus dem Alkohol aus Herstellung 66 und p-Chlorphenol, und zwar nach dem in Herstellung 67 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, dass das rohe Produkt durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Toluol:Methanol (99:1 bis 98:2) gereinigt wurde und erneut chromatographiert wurde unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Ether:Pentan (25:75 bis 80:20); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (t, 3H), 1,40–1,70 (m, 16H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m, 5H), 4,01 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,82 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); LRMS: m/z (APCl+) 554 [MH+]; [α]D = –9,67 (c = 0,12, Methanol).
  • Herstellung 82
  • (2R)-2-({1-[({(1R)-1-[2-(3-Chlorphenoxy)ethyl]-3-ethoxy-3-oxopropyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)pentansäure
    Figure 00830002
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 69 (45 mg, 0,08 mmol) und von Trifluoressigsäure (0,5 ml) in Dichlormethan (2 ml) wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert, um die oben genannte Verbindung, 40 mg, zu ergeben; LRMS: m/z (ES+) 482 [MH]+.
  • Herstellungen 83 bis 85
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00840001
    wurden hergestellt als farblose Öle aus den entsprechenden tert.-Butylestern, und zwar nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 82 beschriebenen Verfahren.
    Figure 00840002
    • a= Das Produkt wurde zusätzlich in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft.
  • Herstellung 86
  • (2R)-2-({1-[({(1S)-1-[2-(4-Chlorphenoxy)ethyl]-3-ethoxy-3-oxopropyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)pentansäure
    Figure 00840003
  • Eine Lösung des Esters aus Herstellung 81 (390 mg, 0,72 mmol) in Dichlormethan (4 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 95:5) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 249 mg, zu erge ben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,19–1,39 (m, 6H), 1,44–1,80 (m, 7H), 1,93–2,14 (m, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H). LRMS: m/z (ES+) 482 [MH+].
  • Herstellungen 87 bis 90
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00850001
    wurden hergestellt aus den entsprechenden Estern, und zwar nach dem in Herstellung 86 beschriebenen Verfahren.
    Figure 00850002
    • a = Das Produkt wurde zusätzlich gereinigt durch Reverse-phase-HPLC unter Verwendung von Acetonitril:Wasser:Trifluoressigsäure als Gradienteneluent.
  • Herstellung 91
  • (3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorophenoxy)pentansäure
    Figure 00860001
  • Natriumhydroxidlösung (3 ml, 2N) wurde zu einer Lösung des Esters aus Herstellung 81 (500 mg, 0,90 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (30 ml) und 2M Salzsäure (10 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol (96:4 bis 90:10) gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 298 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30–1,65 (m, 15H), 1,75 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 2,00–2,16 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 2,58 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 4,00 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); LRMS: m/z (APCl+) 526 [MH+].
  • Herstellung 92
  • Butyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentanoat
    Figure 00860002
  • Ein Gemisch aus der Säure aus Herstellung 91 (280 mg, 0,53 mmol), Kaliumcarbonat (74 mg, 0,53 mmol) und n-Butyliodid (67 μl, 0,59 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ether (50 ml) und Wasser (25 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit 2N Natriumhydroxidlösung (15 ml), anschließend Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde in einem minimalen Volumen Dichlormethan aufgelöst und die Lösung durch Silicagel filtriert, wobei gründlich mit Dichlormethan:Methanol-Lösung (25 ml, 97,5:2,5) gewaschen wurde, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 289 mg, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,94 (t, 3H), 1,36–1,58 (m, 19H), 1,61 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 1,96–2,03 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,23 (m, 5H), 4,01 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,20 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 604 [MNa+]
  • Hestellung 93
  • tert.-Butyl-(3S)-6-(4-chlorphenyl)-3-[(benzyloxycarbonyl)amino]hexanoat
    Figure 00870001
  • Triethylamin (1,2 ml, 8,9 mmol), gefolgt von Diphenylphosphorylazid (1,6 ml, 7,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-tert.-Butylwasserstoff-2-(4-chlorphenylpropyl)succinat (WO 9504033 Zwischenverbindung 2f) (2,4 g, 7,4 mmol) in Toluol (250 ml) zugegeben und die Lösung 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend weitere 3 Stunden lang unter Rückfluss. Das Gemisch wurde auf 50°C abgekühlt, Benzylalkohol (2,3 ml, 22,3 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat (125 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Pentan (6:94) als Eluent gereinigt, um die oben genannte Verbindung als farbloses Öl, 1,59 g, zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,41 (s, 9H), 1,46–1,70 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,32 (m, 4H); LRMS: m/z (ES+) 454 (MNa+].
  • Herstellung 94
  • (3S)-3-Amino-6-(4-chlorphenyl)hexansäurehydrobromid
    Figure 00870002
  • Bromwasserstoff in Essigsäure (30 Gew.-%, 50 ml) wurde zu einer Lösung der geschützten Aminosäure aus Herstellung 93 (1,5 g, 3,47 mmol) in Essigsäure (100 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Dichlormethan azeotrop destilliert, um die oben genannte Verbindung als orangefarbenes Pulver, 1,13 g, zu ergeben; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,68 (m, 4H), 2,55–2,78 (m, 4H), 3,57 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,25 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 242 [MH+].
  • Herstellung 95
  • tert.-Butyl-(3S)-3-amino-5-(4-methoxyphenyl)hexanoat
    Figure 00880001
  • tert.-Butyl-(3S)-3-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-5-(4-methoxyphenyl)hexanoat wurde hergestellt als farbloses Öl in 32%iger Ausbeute aus 4-tert.-Butylwasserstoff-2-(4-methoxyphenylpropyl)succinat (WO 9504033 Zwischenverbindung 4), und zwar nach dem in Herstellung 93 beschriebenen Verfahren. Ein Gemisch aus dieser Verbindung (110 mg, 0,26 mmol), 10% Palladium auf Aktivkohle (20 mg) und Ethanol (10 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel zweimal gereinigt, und zwar unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0.88 Ammoniak (98:2:0,2), um die oben genannte Verbindung zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1,60–1,80 (m, 4H), 2,20 (dd, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,58 (t, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,07 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 294 [MH+].
  • Herstellung 96
  • Ethyl-(3S)-3-amino-6-(4-chlorphenyl)hexanoathydrochlorid
    Figure 00880002
  • Ethanolischer Chlorwasserstoff (45 ml) wurde zu einer Lösung der Säure aus Herstellung 94 (1,06 g, 3,29 mmol) in Ethanol (45 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um die oben genannte Verbindung als orangefarbenes Öl, 1,1 g, zu ergeben; 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 1,68 (m, 4H), 2,58–2,80 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 4,19 (q, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
  • Herstellung 97
  • Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]lcyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexanoat
    Figure 00890001
  • 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (486 mg, 3,60 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (690 mg, 3,60 mmmol) und N-Methylmorpholin (1,32 g, 13,08 mmol) wurden zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 96 (1,0 g, 3,27 mmol) und der Säure aus Herstellung 1 (980 mg, 3,27 mmol) in Dichlormethan (50 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingedampft. Die zurückbleibende elastische Masse wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Pentan:Ethylacetat (85:15) gereinigt, um die oben genannte Verbindung (1,31 g) zu ergeben; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 1,44–1,70 (m, 21H), 1,79 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,24 (m, 5H), 4,12 (q, 2H), 4,26 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
  • Herstellung 98
  • tert.-Butyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-(tert.-butoxycarbonyl)-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-methoxyphenyl)hexanoat
    Figure 00890002
  • Die oben genannte Verbindung wurde in 67%iger Ausbeute erhalten aus dem Amin aus Herstellung 95 und der Säure aus Herstellung 1, und zwar nach dem in Herstellung 97 beschriebenen Verfahren; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (2xs, 18H), 1,44–1,70 (m, 12H), 1,80 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,08 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 598 [MNa+].
  • Herstellung 99
  • tert.-Butyl-(2R)-2-[(1-{[((1R)-1-{[4-chlorbenzyl)oxy]methyl}-3-ethoxy-3-oxopropyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]pentanoat
    Figure 00900001
  • Die oben genannte Verbindung wurde hergestellt als farbloses Öl in 77%iger Ausbeute aus der Säure aus Herstellung 15 und Ethyliodid, und zwar nach dem in Herstellung 24 beschriebenen Verfahren. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,83 (t, 3H), 1,19–1,78 (m, 23H), 2,98 (m, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,45 (s, 3H), 6,50 (m, 1H), 7,25 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 560 [MNa+].
  • Biologische Assays
  • IC50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber NEP und ACE wurden unter Verwendung der in der veröffentlichten Patentanmeldung EP1097719-A1, Absätze [0368] bis [0376], beschriebenen Verfahren bestimmt. Die nachstehend angegebenen IC50-Werte wurden unter Verwendung von NEP (EC.3.4.24.11) aus menschlichen Nieren bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren von NEP und sind selektiv gegenüber ACE.
  • Die oben genannten Verbindungen aller Disäure-Beispiele zeigten einen IC50 gegenüber NEP von weniger als 250 nM.
  • Die oben genannten Verbindungen der Beispiele 1 bis 5, 7, 10–16, 31–42, 44, 46, 48, 53 und 54 zeigten einen IC50 gegenüber NEP von weniger als oder gleich 50 nM und eine Selektivitität gegenüber ACE von größer als 300fach.
  • Insbesondere zeigte die oben genannte Verbindung nach Beispiel 16 einen IC50 gegenüber NEP von 8,2 nM; die oben genannte Verbindung nach Beispiel 41 zeigte einen IC50 gegenüber NEP von 6,3 nM; die oben genannte Verbindung nach Beispiel 48 zeigte einen IC50 gegenüber NEP von 2,4 nM; die oben genannte Verbindung nach Beispiel 53 zeigte einen IC50 gegenüber NEP von 0,7 nM und die oben genannte Verbindung nach Beispiel 54 zeigte einen IC50 gegenüber NEP von 4,7 nM. Die oben genannten Verbindungen aller dieser Beispiele waren mehr als 300fach selektiv gegenüber ACE.

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon
    Figure 00910001
    worin R1 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkoxy-C1-C3-alkyl steht; R2 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht; L für eine dreiatomige Verknüpfung, ausgewählt aus -CH2-X-CH2- und -CH2-CH2-X-, steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung am R3 gebunden ist und wobei X für Sauerstoff, Schwefel oder Methylen steht; R3 für Phenyl oder aromatisches Heterocyclyl steht, die jeweils unabhängig voneinander substituiert sein können mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio und Nitril; und R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile esterbildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 für C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 für Propyl oder Methoxyethyl steht.
  4. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R2 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei L für eine dreiatomige Verknüpfung, ausgewählt aus -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O- und -CH2-CH2-CH2-, steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei L für -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-CH2- steht.
  7. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R3 für Phenyl steht, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio und Nitril.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R3 für Phenyl steht, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen-C1-C6-alkoxy.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R3 für 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Methylphenyl steht.
  10. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die biolabilen esterbildenden Gruppen C1-C6-Alkyl, Carbo cyclyl oder Heterocyclyl sind, von denen jede substituiert sein kann.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die biolabilen esterbildenden Gruppen sind: i) C1-C6-Alkyl, das optional substituiert ist mit Hydroxy, Oxo, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio, Nitril, Carbocyclyl, Heterocyclyl, Carbocyclyloxy, Heterocyclyloxy, C1-C7-Alkylcarbonyloxy, Carbocyclylcarbonyloxy, Heterocyclylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino und Alkylaminocarbonyl, wobei jede Carbocyclyl- oder Heterocyclylgruppe optional substituiert ist mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio oder Nitril; oder ii) Carbocyclyl oder Heterocyclyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio oder Nitril.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei jede carbocyclische Gruppe Phenyl ist und jede heterocyclische Gruppe aromatisch ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 11, wobei die biolabilen esterbildenden Gruppen ausgewählt sind aus der Liste: Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Cyclopentyl, Benzyl, 1-(2,2-Diethylbutyryloxy)ethyl, 2-Ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-Ethylpropionyloxy)ethyl, 1-(2,4-Dimethylbenzoyloxy)ethyl, 1-(Benzoyloxy)benzyl, 1-(Benzoyloxy)ethyl, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyloxymethyl, 1-(2,4,6-Trimethylbenzyloxy)ethyl, Pivaloyloxymethyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2,4-Dimethylphenyl, 4-t-Butylphenyl, 5-(4- Methyl-1,3-dioxalynyl-2-onyl)methyl, N,N-Diethylaminocarbonylmethyl und 5-Indanyl.
  14. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen.
  15. Verbindung nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00940001
    ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, wobei R1 für C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy-C1-C3-alkyl steht; R2 für Wasserstoff steht; L für eine dreiatomige Verknüpfung, ausgewählt aus: -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O- und -CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist; R3 für Phenyl steht, das unabhängig substituiert sein kann mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus: C1-C6-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen-C1-C6-alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Halogen-C1-C6-alkylthio und Nitril; und R4 und R5 entweder beide für Wasserstoff stehen oder eines von R4 und R5 für Wasserstoff steht und das andere für eine biolabile esterbildende Gruppe steht, die im Körper eines Patienten durch Wasserstoff ersetzt wird.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R1 für Propyl oder Methoxyethyl steht; R2 für Wasserstoff steht; L für -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-CH2- steht, wobei die rechte Seite der Verknüpfung an R3 gebunden ist; R3 für 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Methylphenyl steht; und R4 und R5 beide für Wasserstoff stehen.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (2S)-2-[(1-{[((1R)-2-Carboxy-1-{[(4-Chlorbenzyl)oxy]methyl}ethyl)amino]carbonyl}cyclopentyl)methyl]-4-methoxybutansäure (Beispiel 16); (3S)-3-[({1-[(2R)-2-Carboxypentyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentansäure (Beispiel 41); Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentanoat (Beispiel 47); (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-5-(4-chlorphenoxy)pentansäure (Beispiel 48); (2S)-2-({1-[({(1S)-3-Butoxy-1-[2-(4-chlorphenoxy)ethyl]-3-oxopropyl}amino)carbonyl]cyclopentyl}methyl)-4-methoxybutansäure (Beispiel 49); (3S)-3-[({1-[(2S)-2-Carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexansäure (Beispiel 53); Ethyl-(3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-chlorphenyl)hexanoat (Beispiel 52); und (3S)-3-[({1-[(2S)-2-carboxy-4-methoxybutyl]cyclopentyl}carbonyl)amino]-6-(4-methoxyphenyl)hexansäure (Beispiel 54).
  19. Verwendung einer Verbindung, die in einem der voranstehenden Ansprüche definiert ist, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvats, einer polymorphen Form oder eines Prodrug davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention einer Erkrankung, bei der eine vorteilhafte Wirkung erzielt wird durch Inhibierung der neutralen Endopeptidase.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Erkrankung eine kardiovaskuläre Erkrankung ist.
  21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Erkrankung Bluthochdruck ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Erkrankung sexuelle Dysfunktion bei Frauen oder erektile Dysfunktion bei Männern ist.
  23. Verbindung, die in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert ist, pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, polymorphe Form oder Prodrug davon zur Verwendung als Medikament.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung, die in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert ist, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, eine polymorphe Form oder ein Prodrug davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger.
  25. Kombination aus einer Verbindung, die in einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert ist, und einem oder mehreren aktiven Bestandteilen, ausgewählt aus der Liste: a) Angiotensinrezeptorblockern (ARB), wie zum Beispiel Losartan, Valsartan, Telmisartan, Candesartan, Irbesartan, Eprosartan und Olmesartan; b) Kalziumkanalblockern (CCB), wie zum Beispiel Amlodipin; c) Statinen, wie zum Beispiel Atorvastatin; d) PDE5-Inhibitoren, wie zum Beispiel Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, 5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-ylsulphonyl)pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-(5-Acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on und; die Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-4-one, die in der WO 00/27848 beschrieben sind, insbesondere N-[[3-(4,7-Dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-propoxyphenyl]sulfonyl]-1-methyl-2-pyrrolidinpropanamid [DA-8159 (Beispiel 68 aus der WO 00/27848)]; e) Beta-Blockern, wie zum Beispiel Atenolol oder Carvedilol; f) ACE-Inhibitoren, wie zum Beispiel Quinapril, Enalapril und Lisinopril; g) Alpha-Blockern, wie zum Beispiel Doxazosin; h) selektiven Aldosteronrezeptorantagonisten (SARA), wie zum Beispiel Eplerenon oder Spironolacton; i) Imidazolin-I1-Agonisten, wie zum Beispiel Rilmenidin; und j) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und Endothelin-Converting-Enzyme-Inhibitoren.
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