WO2010106823A1

WO2010106823A1 - 循環器疾患治療用電気刺激装置及び循環器疾患の治療方法

Info

Publication number: WO2010106823A1
Application number: PCT/JP2010/002016
Authority: WO
Inventors: 砂川賢二; 井手友美; 安藤誠
Original assignee: 国立大学法人九州大学
Priority date: 2009-03-19
Filing date: 2010-03-19
Publication date: 2010-09-23
Also published as: JPWO2010106823A1; US20120165886A1

Abstract

【課題】　急性心筋梗塞等の循環器疾患の治療の際、心筋収縮能の低下を改善し、不整脈の発生などを抑制するとともに、梗塞サイズを縮小できる新たな治療方法及び治療装置の提供。【解決手段】　動物の体内の神経部位に配置される少なくとも１つの電極と、前記電極により前記動物の頚部の迷走神経に電気刺激を印可する電気刺激印加手段と、を有する循環器疾患治療用電気刺激装置、及び動物の循環器疾患を治療する方法であって、電極を動物の頚部の迷走神経に接して配置する工程と、前記電極に電気刺激を印加する電気刺激印加工程と、を有する循環器疾患の治療方法を提供する。

Description

循環器疾患治療用電気刺激装置及び循環器疾患の治療方法

　本発明は、動物の循環器疾患を治療するための電気刺激装置及び動物の循環器疾患の治療方法に関する。

　具体的には、本発明に係る循環器疾患治療用電気刺激装置は、電極と、動物の頚部の迷走神経に電気刺激を印可する電気刺激印加手段とを有し、迷走神経に電気刺激を与えることで循環器疾患を治療することができるものである。また、本発明に係る循環器疾患の治療方法においては、電極を動物の頸部の迷走神経に直接接して配置し、この電極を通して迷走神経に電気刺激信号を印加することで循環器疾患を治療する。

　心筋梗塞（Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）は、虚血性心疾患のうちの一つであり、心臓が栄養としている冠動脈の血流量が下がり、心筋が虚血状態になり壊死してしまった状態をいう。通常は急性に起こる「急性心筋梗塞 (ＡＭＩ)」のことを指す。急性期の治療方法は、絶対安静が原則である。発症後急性期には致死的不整脈が容易に起こり死亡する危険性が非常に高い。また、虚血の時間が長引くほど心筋の死滅が進み、心機能の不可逆的低下が進行していく。発病を疑った際は患者から目を離さず直ちに救急車を要請すること、患者の意識が消失し脈拍を触れない際には躊躇せず心臓マッサージを行うことが必要である。機能的な心停止に陥った際には３－５分以上の無処置は社会復帰率をほとんど０にしてしまう。救急隊の到着を待たず直ちに救命処置（心臓マッサージなど）に掛かる必要がある。

　心筋梗塞は、心筋に対する相対的・絶対的酸素供給不足が原因であり、治療方法としては安静にして酸素吸入を行う。また、鎮痛および体の酸素消費低下目的で、モルヒネを投与する場合もある。急性期には心筋梗塞の病巣拡大を防ぐことが最大の目的となる。一般的に「アスピリン内服」、「酸素吸入」、「モルヒネ投与」、「硝酸薬投与」などが中心に行われ、Ｍｏｒｐｈｉｎｅ、Ｏｘｙｇｅｎ、Ｎｉｔｒａｔｅ、Ａｓｐｉｒｉｎの頭文字をとって「ＭＯＮＡ（モナー）」という名称で心筋梗塞のＦｉｒｓｔ　Ａｉｄとして知られている。

　発症６時間以内の心筋梗塞の場合、積極的に閉塞した冠動脈の再灌流療法を行うことで、心筋の壊死範囲を縮小可能である。これに限らず、発症から２４時間以内の症例では、再灌流療法を行う意義が高いとされる。大別してカテーテル的治療（ＰＴＣＡ、ＰＣＩ）を行う場合と、血栓溶解療法（ＰＴＣＲ）があり、国により、保険により、医師の判断により治療方針が分かれていることがある。日本では、ＰＣＩの可能な施設も多く、急性期であればＰＣＩが行われることが多い。ただし、動脈を介した検査・処置であることから合併症も多い。特に心電図上ＳＴの上昇が見られた場合、如何に早くＰＣＩを行うかが重要であるが、救急搬入後直ちに同療法を行える体勢を取っている病院は、心臓病治療の先進国である米国でも僅かである。狭窄部位が３つ以上であった場合などに、緊急冠動脈大動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）が行われる施設もある。ＰＣＩとＣＡＢＧを比較すると、ＰＣＩでは２５～３０％再狭窄を来すとされていたため、１枝病変であってもＣＡＢＧに優位性があるという説もある。しかし、２００４年から薬剤溶出性ステント(ｄｒｕｇ－ｅｌｕｔｉｎｇ　ｓｔｅｎｔ、ＤＥＳ)が保険適応となり、ＰＣＩの成績向上が期待されている。急性期にインターベンションが成功すると、比較的予後は保たれることが多い。インターベンションとは、心臓、血管、肝臓、脳、消化器、泌尿器などの病気に対する治療法の一つで、主に皮膚に開けた直径数ミリの穴からカテーテルと呼ばれる細いチューブを血管に挿入し治療を行う治療法である。インターベンション治療は患者の負担が非常に少ない治療法として、近年、大きく脚光を浴びている。傷が小さいため術後の回復が早く、３～５日と非常に短い入院日数で、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ）を大きく改善すると共に、患者の経済的負担の軽減や、政府の医療費抑制策へも貢献する治療法と言われている。しかしながら、インターベンションなどの再灌流療法において、不整脈、期外収縮、心室細動、房室ブロック、心不全の様な合併症を生じることが多い。

　循環の迅速な回復は、生命を維持するために不可欠であるが、自身を危険にさらすことになる。再灌流は、局所ダメージを増大するとともに、全身的侵襲（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　ｉｎｓｕｌｔ）をも導く炎症反応を誘導（ｐｒｏｄｕｃｅ）する。心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、脳卒中(ｓｔｒｏｋｅ)、心不全(ｃａｒｄｉａｃ　ａｒｒｅｓｔ)などの急性発症が、虚血再灌流障害（ｉｓｃｈｅｍｉａ－ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ）（ＩＲＩ）を誘導しうる。しかしながら、臓器移植及び動脈瘤の治療などの予定された外科処置の多くは、処置の間に虚血期間を必要とし、それゆえＩＲＩ発症をも誘導しうる。虚血組織における炎症細胞の存在は、損傷に対する病態生理学的反応を提示するものと従来考えられてきた。しかしながら、研究実験によると、治癒のために重要ではあるけれども、炎症細胞、特に食細胞であるマクロファージの組織への流入が、虚血のみによってひきおこされる組織損傷を超える組織損傷をもたらすことを示してきた。かかる損傷は、心臓、脳、肝臓、脾臓、腸、肺、及び膵臓などの多様な組織に影響を与えうる。

　誘導低体温法（ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ）、再灌流障害コントロール（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、虚血プレコンディショニングなどの、再灌流障害に歯止めをかけるための様々な方法が報告されてきた。低体温法とは、患者に中等度(ｍｏｄｅｒａｔｅ)の低体温（２８℃～３２℃）を導入することである。軽度（ｍｉｌｄ）低体温法は、再灌流障害に関連する多くの化学反応を抑制すると考えられている。これらの潜在的な利点にもかかわらず、低体温法は、不整脈（ａｒｈｙｔｈｍｉａｓ）、感染、凝血などの副作用ももたらす。制御された再灌流（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）とは、高浸透圧、アルカローシス、そして濃縮基質となるように改変した血液を用いて、低圧にて組織を再灌流することにより、再灌流の初期をコントロールすることを意味する。虚血プレコンディショニングとは、より長期間の虚血発症の間に細胞のメタボリズムを鈍化させることにより、防御的効果を有する短期の虚血発症を故意にひきおこすことである。これらの治療は、外科的設定において（例えば、予定された心臓手術の前後に）有用でありうるが、通常は、要求されるコントロールされた、既定の状況であることは適当ではない。

　近年、慢性心不全の治療方法として、迷走神経に電気的刺激を与えることが有効であることが報告されている。つまり、迷走神経への電気的刺激を行うと心拍数が低下するため、この心拍数低下に伴い、心筋酸素消費量を減少させて、心筋の酸欠状態を予防あるいは改善しようとするものである。これにより、心筋虚血やこれに伴う致死的不整脈の発生が防止されるので、心不全の治療や予防に効果があるとされている。迷走神経への電気刺激療法を実施するための迷走神経刺激システムに関し、特に、皮下あるいは体表から間接的に迷走神経を刺激することが可能な迷走神経刺激システムに関する技術が開示されている（特許文献１、２）。

特表２００５－５００８６３特開２００９－２３３０２４

　本発明は、このような状況を鑑みてなされたものであり、急性心筋梗塞等の循環器疾患の治療の際、心筋収縮能の低下を改善し、不整脈の発生などを抑制するとともに、梗塞サイズを縮小できる新たな治療方法及び治療装置を提供することを目的とする。従来問題となっていた循環器疾患の治療に伴う心筋収縮能の低下や不整脈等の合併症を防ぐことができることで、より大きな治療効果が期待できる。

　本発明らは、神経に電気信号を印加することによる循環器疾患の治療効果に着目し、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。

　具体的には、本発明は、動物の頸部の迷走神経に所定の条件で電気刺激を印加することで、循環器疾患を治療する治療方法及び治療装置を提供する。このように、動物の頸部にある条件で電気刺激を印加することにより、循環器疾患の治療に伴う前記合併症の発症を防いだ、優れた治療効果が可能になる。また、本発明を用いて、救急搬送中に迷走神経刺激による治療を施すことにより、虚血再灌流後の合併症の発生を有意に低下させることが可能となる。

　本発明の第一の主要な観点によれば、動物の体内の神経部位に配置される少なくとも１つの電極と、前記電極により前記動物の頚部の迷走神経に電気刺激を印可する電気刺激印加手段と、を有する循環器疾患治療用電気刺激装置が提供される。

　また、本発明の一実施形態によれば、前記循環器疾患治療用電気刺激装置を急性心筋梗塞の治療に適用することができる。本発明の循環器疾患治療用電気刺激装置は、循環器疾患の中でも特に急性心筋梗塞の治療に優れた効果を発揮する。

　また、本発明の別の実施形態によれば、前記循環器疾患治療用電気刺激装置によって循環器疾患を治療する際の電気刺激印加の条件として、電圧が０．１～５Ｖ、周波数が１～３０Ｈｚ、及びパルス幅が５００μｓｅｃであってもよい。係る条件で頸部の迷走神経に電気刺激を印加することで、治療に伴う合併症を防ぎ、かつ優れた治療効果を得ることができる。

　さらに、本願の別の実施形態によれば、前記電気刺激印加手段による電気刺激印加の時間が、０．５時間以上１０時間未満であってもよい。係る範囲の時間で電気刺激を印加することで、循環器疾患の有効な治療が可能となる。

　本発明の第二の主要な観点によれば、動物の循環器疾患を治療する方法であって、電極を動物の頚部の迷走神経に接して配置する工程と、前記電極に電気刺激を印加する電気刺激印加工程と、を有する循環器疾患の治療方法が提供される。

　本発明の一実施形態によれば、本発明に係る治療方法は、ヒトの循環器疾患の治療に適用することができる。また、本発明の別の実施形態によれば、本発明に係る治療方法はヒト以外の動物の循環器疾患の治療に適用することもできる。

　また、本発明の別の実施形態によれば、本願に係る循環器疾患の治療方法は、循環器疾患の中でも急性心筋梗塞の治療に適用することができる。本発明の循環器疾患の治療方法は、循環器疾患の中でも特に急性心筋梗塞の治療に効果を発揮する。

　また、本発明の別の実施形態によれば、循環器疾患治療方法における電気刺激印加工程を、再灌流療法と併用することもできる。再灌流療法と併用することで、より優れた循環器疾患の治療効果が期待できる。なお、本発明の電気刺激印加工程は、急性心筋梗塞の発症後、再灌流療法を行う前に行うこともできる。

　さらに、本発明の別の実施形態によれば、本循環器疾患治療方法における電気刺激印加の条件として、電圧０．１～５Ｖ、周波数１～３０Ｈｚ、及びパルス幅が５００μｓｅｃ以上である条件を適用することができる。係る条件を適用することにより、特に合併症などの弊害のない、効果的な治療を行うことができる。

本発明の一実施形態における実験プロトコルである。本発明の一実施形態における、迷走神経刺激中の心拍数の変化を示すグラフである。本発明の一実施形態における迷走神経刺激により、梗塞範囲が抑制されたことを示す図である。虚血再灌流後４日後の血行動態変化を示す表である。虚血後２４時間の梗塞部ＴＵＮＥＬ染色と陽性細胞の割合を示す図である。虚血後３時間での、梗塞部位におけるコラーゲン生成に関わるｍＲＮＡの発現（Ｒｅａｌ　ｔｉｍｅ　ＰＣＲ法にて定量）を示す図である。本発明の一実施形態における電気刺激部位を示す図である。既存の磁気刺激装置を犬の頚部に適用し、心拍数が低下したことにより、磁気を発生させることで発生する電界によって迷走神経が刺激されたことを示唆する図である。本発明に適用可能な磁気刺激装置の一例を示す図である。

　以下、本発明についてより詳細に説明する。本発明の循環器疾患治療用電気刺激装置は、神経部位に配置可能な少なくとも１つの電極と、前記電極により動物の迷走神経に電気刺激を印加する電気刺激印加手段を有する装置であればいかなるものを使っても良い。電気刺激印加手段としては、例えば所定の電圧値を発生させる直流電圧発生回路と、該直流電圧発生回路において発生した電圧により充電されるコンデンサと、該コンデンサと電極との間に配置され、両者間を断続させるためのスイッチと、から成るものであっても良い。

　本発明の循環器疾患治療用電気刺激装置においては、電極は動物の迷走神経に直接接触させて電気刺激の印加を行う。ここで、迷走神経とは、主として胸腹部の内臓を支配する副交感性の神経をいい、さらに、心拍数の調整、胃腸の蠕動運動、発汗や発話等にも関与する。係る迷走神経は脳幹から発し、腹部にまで到達する。

　本発明において、電極による刺激部位は迷走神経部位であれば特に限定されないが、頸部の迷走神経に電気刺激を印加するのが好ましい。本発明の一実施形態における、頸部の電気刺激部位を図７に示す。迷走神経部位に対して電極により電気刺激を印加する場合は、例えば電気刺激を印加する迷走神経部位を剥離表出し、ここに電極を直接接触させて電気刺激を印加することができる。また、迷走神経を刺激するツボへの鍼刺激や、血管内部からの電気刺激も適用することができる。

　本発明の循環器疾患治療用電気刺激装置は、前述のように電極と電気刺激印加手段のみで構成することができるので、コンパクトさや操作の簡便性等の面で優れ、救急搬送中に迷走神経刺激による治療を施すことも可能となる。このように救急搬送中に迷走神経刺激による治療を施すことができれば、虚血再灌流後の合併症の発生をより効果的に低下させることが可能となる。

　本発明の循環器疾患治療用電気刺激装置は、動物の神経部位、特に迷走神経を刺激することで治療可能な種々の循環器疾患に適用することができる。例えば、急性心筋梗塞、不安定狭心症を含む狭心症、心不全、不整脈、高血圧症、動脈硬化等の治療に適用することができ、特に急性心筋梗塞、心不全の治療に効果がある。

　本発明の循環器疾患治療用電気刺激装置を用いた電気刺激印加の条件は、患者の重傷度等に合わせて、電圧０．０１～２０Ｖ、周波数０．１～４０Ｈｚ、及びパルス幅が５００μｓｅｃ以上の条件から適宜設定することができる。例えば、本発明の一実施形態においては、電圧０．１～５Ｖ、周波数１～３０Ｈｚ、及びパルス幅が５００μｓｅｃ以上の条件を適用している。

　本発明における電気刺激を印加する時間は、患者の重傷度等に合わせて適宜選択することができるが、０．１～１０時間以上であってもよく、好ましくは０．５～１０時間である。また、電気刺激の印加は、一定の時間間隔で断続的に行っても、一定時間連続して行っても良い。また、一定時間の電気刺激印加後、不整脈等の症状が出た場合に再度電気刺激印加を行っても良い。

　また、本発明における循環器疾患の治療方法は、再灌流療法と併用することもできる。再灌流療法と併用する場合、電気刺激印加は再灌流療法の前に行っても、再灌流療法と同時に行っても、また、再灌流療法の後に行っても良いが、再灌流療法を行う前に本発明の電気刺激印加を行うことが好ましい。

　なお、本発明では循環器疾患の治療として電気刺激印加を行っているが、これ以外に磁気刺激の利用も可能である。例えば、うつ病の治療にコイルを使用した磁気刺激装置を用いて、経頭蓋磁気刺激療法が行われているが、係る磁気刺激装置を利用して動物の頸部に磁気刺激を与えることで、心拍数が低下し、迷走神経を刺激したのと同等の効果が得られる（図９）。

　次に、本発明の効果に関して実施例を示して説明する。しかし、本発明は以下に記載された実施例に限定されるものではなく、様々な変更及び修飾は当業者によって容易になされることが理解されるであろう。

　［実施例１］
　開胸麻酔導入下に、オスのＳＤラットを開胸し、左冠動脈を結紮、３０分間の虚血の後に、結紮糸を解除することで再灌流を行い、心筋梗塞 (ＭＩ)を作成した。迷走神経刺激は、右頚部迷走神経を剥離表出し、電圧０－３Ｖ、パルス幅１ｍｓｅｃ、及び周波数５Ｈｚの条件で、１０％程度に心拍低下を得るように行った。迷走神経刺激（ＶＳ）は、虚血時より再灌流も含めて３０分間行い、２４時間後に梗塞範囲、アポトーシス評価、４日後に血行動態の評価を行った。

　コントロールとして、開胸のみ、また、シャム刺激として、電極のみを装着し、電流をかけない群も作成した（ＳＳ）。また、迷走神経刺激により心拍数低下を伴うが、徐脈による効果について検討するために、心拍数をＳＳ群と同等に保持できるように、迷走神経刺激中、右心房に電気的にペーシングを行った（ＶＮＳ＋Ｐａｃｉｎｇ）。以上の実験プロトコルを図１に、迷走神経刺激中の心拍数の変化を図２に、それぞれ示す。

　迷走神経刺激では、４日後の解析により、有意に梗塞範囲が減少することが明らかとなった。その効果はペーシングにより一部はｒｅｖｅｒｓｅされた(図３)。４日後の血行動態を測定した結果を表１に示す。

[規則26に基づく補充 10.05.2010]　

　また、表１の結果をグラフにしたものを図４に示す。心拍数に変化は認められなかったが、迷走神経刺激は、虚血再灌流後に生じる左室の拡大、駆出率の低下を有意に抑制し、心筋リモデリングを抑制していると考えられた。

　さらに、迷走神経刺激による抗リモデリング効果のメカニズムとして、心筋梗塞部位におけるアポトーシスの出現を検討した（図５）。虚血再灌流によって、２４時間後の梗塞部には、ＴＵＮＥＬ陽性細胞が多数出現するが、迷走神経刺激後の心筋梗塞部において、これらのＴＵＮＥＬ陽性細胞は有意に抑制されていることが示された。

　また、心筋梗塞部３時間後の梗塞部心筋よりｍＲＮＡを採取し、コラーゲン生成にかかわる遺伝子の発現量を測定したところ、Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ　ｔｙｐｅ１、ｔｙｐｅ３、ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ　ｔｉｓｓｕｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒで認められる遺伝子発現が、迷走神経刺激によって有意に抑制されることが明らかとなった。この結果を図６に示す。

［結論］
迷走神経刺激は、虚血再灌流直後の心筋リモデリングを改善し、梗塞範囲を縮小し、その後の血行動態改善効果が得られることが示された。そのメカニズムの一つとして、アポトーシスの抑制効果が考えられる。

　その他、本発明は、さまざまに変形可能であることは言うまでもなく、上述した一実施形態に限定されず、発明の要旨を変更しない範囲で種々変形可能である。

Claims

　動物の体内の神経部位に配置される少なくとも１つの電極と、前記電極により前記動物の頚部の迷走神経に電気刺激を印可する電気刺激印加手段と、を有する循環器疾患治療用電気刺激装置。
　請求項１に記載の循環器疾患治療用電気刺激装置において、循環器疾患が急性心筋梗塞である循環器疾患治療用電気刺激装置。
　請求項１又は２に記載の循環器疾患治療用電気刺激装置において、前記電気刺激印加手段が、電圧０．１～５Ｖ、周波数１～３０Ｈｚ、及びパルス幅が５００μｓｅｃ以上の条件で電気刺激を印加するものである、循環器疾患治療用電気刺激装置。
　請求項３に記載の循環器疾患治療用電気刺激装置において、前記電気刺激印加手段による電気刺激印加の時間が、０．５時間以上１０時間未満である、循環器疾患治療用電気刺激装置。
　動物の循環器疾患を治療する方法であって、電極を動物の頚部の迷走神経に接して配置する工程と、前記電極に電気刺激を印加する電気刺激印加工程と、を有する循環器疾患の治療方法。
　請求項５に記載の方法において、前記動物は、ヒトである循環器疾患の治療方法。
　請求項５に記載の方法において、前記動物はヒト以外の動物である循環器疾患の治療方法。
　請求項５に記載の方法において、循環器疾患が急性心筋梗塞である、循環器疾患の治療方法。
　請求項８に記載の方法において、電気刺激印加工程が再灌流療法と併用されるものである、循環器疾患の治療方法
　請求項８に記載の方法において、電気刺激印加工程は、急性心筋梗塞の発症後、再灌流療法を行う前に行われるものである、循環器疾患の治療方法。
　請求項５～１０のいずれかに記載の方法において、電気刺激印加の条件が、電圧０．１～５Ｖ、周波数１～３０Ｈｚ、及びパルス幅が５００μｓｅｃ以上である、循環器疾患の治療方法。