WO2011058943A1 - Ｍｃｈ ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とｎｐｙ ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 - Google Patents

Ｍｃｈ ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とｎｐｙ ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2011058943A1
WO2011058943A1 PCT/JP2010/069812 JP2010069812W WO2011058943A1 WO 2011058943 A1 WO2011058943 A1 WO 2011058943A1 JP 2010069812 W JP2010069812 W JP 2010069812W WO 2011058943 A1 WO2011058943 A1 WO 2011058943A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
substituted
international publication
unsubstituted
antagonist activity
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/069812
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
日出男 雪岡
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 塩野義製薬株式会社 filed Critical 塩野義製薬株式会社
Priority to JP2011540493A priority Critical patent/JPWO2011058943A1/ja
Publication of WO2011058943A1 publication Critical patent/WO2011058943A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present invention relates to a combined pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition is very useful for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition is very useful for weight management in obesity.
  • Obesity is defined as the accumulation of excess fat or adipose tissue in the body relative to lean body mass, and is recognized as the main risk factor for health problems.
  • the body mass index (BMI) is a simple index of the height-weight ratio that is commonly used to classify an adult (over 15 years old) group or individual as overweight or obese. It is defined as the body weight (kg / m 2 ) expressed in kilograms divided by the height squared in meters. According to the World Health Organization, BMI of 25 kg / m 2 or more is “overweight” and 30 kg / m 2 or more is “obese”. On the other hand, the Japanese Obesity Society designates BMI of 25 kg / m 2 or more as “obesity”.
  • a drug containing a compound having an appetite suppressing action selective serotonin reuptake inhibitor such as fenfluramine and fluoxetine; mazindol, etc.
  • a compound having an action to suppress digestion and absorption of nutrients Drugs to be used are known.
  • compounds having an inhibitory action on nutrient digestion and absorption include compounds having an inhibitory action on sugar absorption ( ⁇ -glucosidase inhibitors such as acarbose and voglibose; SGLT-2 inhibitors such as dapagliflozin, remogliflozin and KGT-1075), fat absorption Examples thereof include compounds having an inhibitory action.
  • Compounds having fat absorption inhibitory action include lipase inhibitors (compounds having gastric lipase inhibitory action; compounds having pancreatic lipase inhibitory action such as orlistat, lipstatin, pancricin, cetiristat, etc.), bile acid adsorption such as cholestyramine, cholestyramide, etc. Resin etc. are mentioned.
  • Compounds considered as candidates for anti-obesity drugs include 5HT transporter inhibitor, NE transporter inhibitor, CB-1 antagonist / inverse agonist, ghrelin antagonist, H3 antagonist / inverse agonist, MCH R1 antagonist, MCH R2 agonist / Antagonist, NPY Y1 receptor antagonist, NPY Y2 receptor agonist, NPY Y4 receptor agonist, NPY Y5 receptor antagonist, mGluR5 antagonist, leptin, leptin agonist, leptin derivative, opioid antagonist, orexin antagonist, BRS3 agonist, CCK-A Agonist, CNTF, CNTF agonist, CNTF derivative, GHS agonist, 5HT2C agonist Mc4r agonist, monoamine reuptake inhibitor, GLP-1 agonist, UCP-1, 2 and 3 activators, ⁇ 3 agonist, thyroid hormone
  • MCH R1 antagonists or NPY Y5 receptor antagonists research and development of a number of compounds are being carried out as candidates for anti-obesity drugs.
  • Patent Document 1 discloses a formula that is an NPY Y5 receptor antagonist: Are described. 36 types of agonists and antagonists are enumerated as drugs that can be used with the above compounds. One of them is the MCH R1 antagonist. The specific combination of the MCH R1 antagonist and the NPY Y5 receptor antagonist is not described, and the combined effect is not disclosed or suggested.
  • Patent Document 2 describes that a combination of two appetite suppressants having different mechanisms can be an anti-obesity drug. As one of about 30 types of agonists and antagonists listed as appetite suppressants, NPY Y5 receptor antagonists and MCH R1 antagonists are described. The specific combination of the MCH R1 antagonist and the NPY Y5 receptor antagonist is not described, and the combined effect is not disclosed or suggested.
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Is known to have an NPY Y5 receptor-specific antagonistic action Patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Document 2 describes test results regarding the combined use of compound (a) and orlistat, which is a compound having pancreatic lipase inhibitory action.
  • Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd. “Shionogi announces positive top-line efficacy results from year-long studies of velneperit, a novel NPY Y5 receptor antagonist being investigated for the treatment of obesity", 17 February 2009 Shionogi, Internet ⁇ URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/news/detail/e_090217-2.pdf> Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd., “1st Half and 2nd Quarter, of Fiscal 2009, Financial Results, [online], November 5, 2009, Shionogi, Internet ⁇ URL: http://www.shionogi.co.jp /ir_en/explanatory/pdf/e_p091105.pdf>
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that is very useful for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases or weight management in obesity.
  • the present inventor has found that the combined use (including co-administration) of a compound having MCH R1 antagonist activity and a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity significantly reduces body weight in an obese model mouse in a dose-dependent manner. I found out that Furthermore, improvement of sugar metabolism was confirmed. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is very useful for prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases or weight management in obesity.
  • prevention or treatment of obesity is usually used in combination with drug therapy, diet therapy, exercise therapy, and the like.
  • a drug containing a compound having a digestion and absorption inhibitory action known as a drug for preventing or treating obesity is known to show an effect of enhancing food intake while showing an effect of suppressing weight gain (International Journal of Obesity (1987) 11, Suppl.3, 35-42, Obesity 15 (Suppl. 9): A121, 2007, etc.).
  • Such drugs are difficult to use as a dietary supplement.
  • both the compound having MCH R1 antagonist activity and the compound having NPY Y5 receptor antagonist activity contained in the pharmaceutical composition of the present invention are compounds having an antifeeding effect and are very useful as an adjunct to diet therapy. is there.
  • Compound (a) which is a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a highly safe compound. This inventor examined the body weight suppression effect by the co-administration of the compound which acts on various mechanisms besides the compound (a) and the compound having MCH R1 antagonist activity.
  • sibutramine which is a monoamine reuptake inhibitor
  • compound (a) significantly reduces body weight in obese model mice, and the degree thereof is determined based on the compound having the MCH R1 antagonist activity of the present invention and Very inferior compared to co-administration of compounds with NPY Y5 receptor antagonist activity.
  • the body weight suppression effect obtained by co-administration of sibutramine and compound (a) is not so great as compared to administration of sibutramine and compound (a) alone.
  • sibutramine exhibits an appetite suppressing effect at the initial stage of administration, the inhibitory effect disappears with the lapse of the repeated administration period, but rather shows an appetite enhancing effect.
  • sibutramine is represented by the following structural formula.
  • the present invention relates to the following.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof A pharmaceutical composition comprising a combination of a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to (1) which is a compounding agent.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof The pharmaceutical composition according to (1), which is a kit containing a drug containing a Japanese product.
  • a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity is Formula (I-2): [Wherein, Ra is substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl, Y is —S (O) n— (n is 1 or 2) or CO— Rb is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; Ra and Rb together may form an alkylene, X is substituted or unsubstituted alkylene, Substituted or unsubstituted alkenylene, Substituted or unsubstituted CO-alkylene, Substituted or unsubstituted CO-alkenylene or Wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; Is substituted or unsubstituted cycloalkylene, substituted or unsubstituted cycloalkenylene, substituted or unsubstituted bicycloalkylene, substituted or
  • Obesity-related diseases include bulimia, hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, metabolic syndrome, lipid metabolism disorder, arteriosclerosis, hyperuricemia, gout, fatty liver, proteinuria, endometrial cancer, breast cancer, prostate (8)
  • the pharmaceutical composition according to (8) which is cancer, colon cancer, osteoarthritis, low back pain, obstructive sleep apnea syndrome, coronary artery disease, cerebral infarction, menstrual abnormality, Praderwillie syndrome, Freirich syndrome or Pickwick syndrome .
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof A method for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases or weight management in obesity comprising the step of administering a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof in combination.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof comprising administering a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in combination.
  • a pharmaceutical composition used for inducing or promoting weight loss, or for maintaining or managing body weight comprising administering a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in combination.
  • for producing a pharmaceutical composition used for inducing or promoting weight loss, or for maintaining or managing body weight comprising administering a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in combination.
  • An agent for preventing or treating obesity or an obesity-related disease of a compound having an NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, or an enhancer of a weight management effect in obesity For manufacturing, A compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. (24) a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof; Mixing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, The manufacturing method of the pharmaceutical composition of Claim 1.
  • a drug containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof Prevention of obesity or obesity-related diseases, characterized by administration to a patient undergoing treatment with a drug containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof Alternatively, a method for enhancing the therapeutic effect or the weight management effect in obesity.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof and a compound having an NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof are combined.
  • the pharmaceutical composition may comprise other anti-obesity compounds, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • a compound containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • other compounds having anti-obesity action, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof may be contained.
  • a compound containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or the like.
  • a compound having other anti-obesity action, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be contained.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is very useful for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition is very useful for weight management in obesity.
  • the “compound having MCH R1 antagonist activity” may be any compound that exhibits MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the IC 50 value is measured in accordance with the method described in FIG. 2 of the European Journal of Pharmacology Vol. 438: 129-135 (2002) or FIG. 1 of Nature medicine Vol.8 825-830 (2002).
  • a compound having a ⁇ 1 ⁇ M, preferably less than 100 nM, can be used as a compound with MCH R1 antagonist activity.
  • the following documents collectively describe compounds that exhibit MCH R1 antagonist activity and can be used as the pharmaceutical composition of the present invention, and methods for preparing them.
  • MCH R1 antagonist examples include, but are not limited to, the compounds described below.
  • NPY neuropeptide Y, which is a peptide consisting of 36 amino acid residues, and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues of humans and animals.
  • NPY receptor In the “NPY receptor”, subtypes Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, and Y6 have been discovered so far (Trends Pharmacology Sciences, Vol.18, 372-386 (1997)).
  • the Y5 receptor is involved in at least the feeding function, and its antagonist has been suggested to be an anti-obesity drug (Peptides, Vol.18, 445-457 (1997); Obesity, Vol.14, No .9, A235 (2006); Obesity, Vol.15, No.9, A57 (2007)).
  • the “compound having NPY Y5 receptor antagonist activity” may be any compound showing NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • an IC 50 value is measured according to the method described in Test Example 1-1 or 1-2 of International Publication No. 2009/131096, and a compound whose value is less than 1 ⁇ M, preferably less than 100 nM, is obtained as NPY Y5 It can be used as a compound having receptor antagonist activity.
  • the following documents collectively describe compounds that exhibit NPY Y5 receptor antagonist activity and that can be used as the pharmaceutical composition of the present invention, and methods for preparing them.
  • NPY Y5 receptor antagonist examples include, but are not limited to, the following compounds.
  • Formula (I-2) [Wherein, Ra is substituted or unsubstituted alkyl or cycloalkyl, Y is —S (O) 2 —; Rb is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; X is Wherein R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; Is a substituted or unsubstituted cycloalkylene, and p and q are each independently an integer of 0 to 2), W is a single bond, NR 7 or CONR 7 ; R 7 is hydrogen or alkyl; Za is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocycl
  • R 1 is alkyl
  • R 2 is hydrogen or alkyl
  • Z is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted hydrocarbon cyclic group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
  • R 1 is particularly preferably isopropyl or t-butyl.
  • alkyl for example, (1) halogen; (2) cyano; (3) (i) hydroxy, (ii) alkoxy, (iii) mercapto, (iv) alkylthio, each optionally substituted with one or more substitutable groups selected from the substituent group ⁇ defined below.
  • Substituent group ⁇ is halogen, optionally protected hydroxy, mercapto, alkoxy, alkenyl, amino, alkylamino, alkoxycarbonylamino, alkylthio, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, phenoxy , Alkylphenyl, alkoxyphenyl, halogenophenyl, naphthyl and heterocyclic groups.
  • Alkenyl means a straight or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at an arbitrary position. Examples include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and alkenyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • alkenyl include halogen, alkoxy, alkenyl, amino, alkylamino, alkoxycarbonylamino, alkylthio, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, cyano, cycloalkyl, phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, naphthyl and Examples thereof include one or more substituents selected from heterocyclic groups.
  • Alkoxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, pentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy, isoheptoxy, n -Octoxy, isooctoxy and the like.
  • alkoxy includes one or more groups selected from the above substituent group ⁇ , and is preferably phenyl, alkylphenyl, alkoxyphenyl, naphthyl, or a heterocyclic group.
  • Alkylthio "alkylcarbamoyl”, “alkylthiocarbamoyl”, “alkylamino”, “alkylsulfinyl”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “hydroxyalkyl”, “alkylphenyl”, “alkoxyalkyl” , “Halogenoalkyl” or “phenylalkylthio” is the same as the above “alkyl”.
  • alkoxy moiety of “alkoxycarbonyl”, “alkoxyalkyl”, “alkoxycarbonylamino”, “alkoxyphenyl” or “phenylalkoxy” is the same as the above “alkoxy”.
  • substituent of “amino” the above substituent group ⁇ , substituted or unsubstituted benzoyl and substituted or unsubstituted heterocyclic carbonyl (wherein the substituent is one or more selected from hydroxy, alkyl, alkoxy and alkylthio) 1 or more substituents selected from (substituents).
  • “Hydrocarbon cyclic group” includes “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”. “Cycloalkyl” means cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms. Includes 5 or 6 cyclic alkyls. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned. “Cycloalkenyl” means one having one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring.
  • Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • “Bicycloalkyl” means a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two rings share two or more atoms. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl.
  • Aryl means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
  • phenyl Including phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Also included are aryls fused with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups. For example, indanyl, indenyl, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned. Particularly preferred is phenyl.
  • the substituent of the “hydrocarbon cyclic group” (“cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”) is one or more selected from the substituent group ⁇ and the substituent group ⁇ described above. Group etc. are mentioned, Arbitrary positions may be substituted.
  • Substituent group ⁇ is (1) halogen; (2) oxo; (3) Cyano; (4) Nitro; (5) an imino optionally substituted with alkyl or hydroxy; (6) (i) hydroxy, (ii) alkyl, (iii) alkenyl, (iv) alkoxy, (v) carboxy, each optionally substituted with one or more substitutable groups selected from substituent group ⁇ , (Vi) alkoxycarbonyl, (vii) acyl, (viii) acyloxy, (ix) imino, (x) mercapto, (xi) alkylthio, (xii) carbamoyl, (xiii) alkylcarbamoyl, (xiv) cycloalkylcarbamoyl, (Xv) thiocarbamoyl, (xvi) alkylthiocarbamoyl, (xvii) alkylsulfinyl, (xviii)
  • phenyl optionally substituted (i) phenyl, (ii) naphthyl, (iii) phenoxy, (iv) phenylalkoxy, (v) phenylthio, (vi) phenylalkylthio, (vii) phenylazo, (viii) hetero Cyclic group, (ix) heterocyclic oxy, (x) heterocyclic thio O, (xi) heterocyclic carbonyl and (xii) heterocyclic sulfonyl.
  • cycloalkyl part of “cycloalkylcarbamoyl”, “cycloalkylsulfamoyl” and “cycloalkyloxy” is the same as the above “cycloalkyl”.
  • aryl part of “arylsulfonyl” is the same as the above “aryl”.
  • Heterocyclic group means a group derived from a heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • heterocyclic group is the same as those in the case where the “hydrocarbon cyclic group” is substituted.
  • heterocyclic moiety of “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio”, “heterocyclic carbonyl” or “heterocyclic sulfonyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • “Acyl” includes the following. (1) straight or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 4 carbon atoms. (2) C4-9 cycloalkylcarbonyl or C4-7 cycloalkylcarbonyl. (3) Arylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms.
  • Examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl.
  • the acyl part of “acyloxy” is the same as above.
  • Protecting groups for “optionally protected hydroxy” or “optionally protected hydroxyalkyl” include all commonly used hydroxy protecting groups. For example, acyl (acetyl, trichloroacetyl, benzoyl etc.), alkoxycarbonyl (t-butoxycarbonyl etc.), alkylsulfonyl (methanesulfonyl etc.), alkoxyalkyl (methoxymethyl etc.), trialkylsilyl (t-butyldimethylsilyl etc.), etc. Is mentioned.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • the halogen part of “halogenophenyl” or “halogenoalkyl” is the same as the above “halogen”.
  • Alkylene means a divalent group of 1 to 6 consecutive methylenes. A divalent group in which 2 to 6 methylenes are continuous and a divalent group in which 3 to 6 methylenes are continuous are included. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene. Particularly preferred is tetramethylene.
  • R 1 and R 2 together form an alkylene
  • the case of forming is included. Preferably It is.
  • alkylene part of “alkylenedioxy” is the same as the above “alkylene”, preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • Alkenylene is a divalent group of 2 to 6, preferably 3 to 6, more preferably 4 to 5 consecutive methylene groups in which at least one carbon-carbon bond is a double bond. Includes something.
  • Cycloalkylene is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkylene 1,4-cyclohexanediyl is preferable.
  • Cycloalkenylene includes a group having at least one double bond in the ring of the “cycloalkylene”.
  • Bicycloalkylene includes a group formed by removing one hydrogen from the above “bicycloalkyl”. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.2.2] octylene, bicyclo [3.2.1] octylene.
  • “Arylene” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”. Preferable is phenylene.
  • Heterocyclic diyl includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “heterocyclic group”. Preferred are piperidine diyl, piperazine diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrazine diyl, pyrrolidine diyl or pyrrole diyl, and more preferred is piperidine diyl.
  • the substituent of “unsubstituted arylene” and “substituted or unsubstituted heterocyclic diyl” includes one or more substitutable groups selected from the substituent group ⁇ , preferably halogen, hydroxy, alkyl, Halogenoalkyl, alkoxy, amino, alkylamino, acyl, carboxy, alkoxycarbonyl and the like. Any position may be substituted with these groups.
  • -NRb-X- is And preferably U is methylene or ethylene, more preferably It is.
  • the compound used in the pharmaceutical composition of the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.). Moreover, when this invention compound has a double bond, when both E body and Z body may exist, both are included.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid; ammonium, Examples thereof include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid
  • salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid
  • ammonium examples thereof include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium
  • solvate examples include a hydrate of a compound or a salt thereof, an alcohol solvate, and the like.
  • a hydrate of a compound or a salt thereof examples include an alcohol solvate, and the like.
  • monohydrate, dihydrate, monoalcohol hydrate, dialcohol solvate and the like can be mentioned.
  • the prodrug of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is included in the range of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the prodrug of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a functional derivative of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention, and the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention is easily converted in vivo. Converted. Therefore, the “compound” contained in the pharmaceutical composition of the present invention is a compound specifically disclosed as an element of the pharmaceutical composition of the present invention or, in some cases, a compound not specifically disclosed, but obesity and And a compound that is converted into the specific compound in vivo after administration to a patient with an obesity-related disease.
  • the usual procedures for selection and formulation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs ed (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compound represented by the formula (I-2) used in the pharmaceutical composition of the present invention the following compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are particularly preferable.
  • the compound represented by the formula (I-2) used in the above pharmaceutical composition of the present invention is prepared by the method described in International Publication No. 2007/1255952, International Publication No. 2009/054434, International Publication No. 2008/134228. Can be prepared.
  • the compound represented by the formula (I) used in the pharmaceutical composition of the present invention the following compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are particularly preferable.
  • the compound represented by the formula (I) used in the above pharmaceutical composition of the present invention is WO 01/37826, WO 2003/076374, WO 2006/001318, JP 2005-255630. It can prepare by the method as described in gazette and international publication 2009/136617.
  • Process A Compound (IV) is obtained by reacting compound (IV) with compound (V) having substituent R 1 corresponding to the target compound in an appropriate solvent in the presence of a base, if necessary.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. Can be mentioned. Preferred are dioxane, dichloromethane and the like. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 50 ° C., preferably about 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 30 hours, preferably about 5 to 20 hours.
  • known compounds may be used, or compounds synthesized from known compounds by a conventional method may be used.
  • Process B Compound (II) is reacted with compound (III) having substituents Z and R 2 corresponding to the target compound in a suitable solvent.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
  • Preferred are dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like.
  • condensing agents such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylamino) carbodiimide (WSCD; water-soluble carbodiimide), 1-hydroxybenzotriazole, 3,4-dihydro-
  • the reaction may be performed in the presence of an acidic additive such as 3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine.
  • the reaction temperature is about 0 ° C. to 50 ° C., preferably about 20 to 30 ° C.
  • the reaction time is about 5 minutes to 30 hours, preferably about 5 to 20 hours.
  • the amino group of the compound may be protected by a conventional method at an appropriate stage.
  • the protecting group phthalimide, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, halogenoalkoxycarbonyl, arylalkoxycarbonyl, trialkylsilyl, alkylsulfonyl, halogenoalkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl and the like can be used.
  • the protection it is subjected to the reaction in each of the above steps, and may be deprotected by treating with an acid or base in an appropriate solvent at an appropriate stage.
  • solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof are used.
  • the base include hydrazine, pyridine, sodium hydroxide, and potassium hydroxide
  • examples of the acid include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, hydrofluoric acid, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful for the prevention or treatment of diseases associated with excessive fat accumulation in the body due to excessive food intake and lack of exercise, such as obesity and obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition is useful for weight management in obesity.
  • “Obesity” is defined as an excessive accumulation of adipose tissue, but at present there is no accurate, simple and practical method for measuring body fat mass.
  • BMI is used.
  • BMI is defined as the weight per height (kg / m 2 ) expressed in square meters.
  • the incidence of obesity-related diseases increases in Orientals with a lower body mass index (BMI).
  • An obese patient in need of medical intervention is a person who has a BMI of 30 kg / m 2 or more and develops an obesity-related disease, a person who has a BMI of 30 kg / m 2 or more and has not developed an obesity-related disease, or A person having a BMI of 25 kg / m 2 or more, at least one obesity-related disease and / or a visceral fat area (VFA) of 100 cm 2 or more.
  • obesity-related diseases include hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, dyslipidemia, dyslipidemia, hyperuricemia, gout, fatty liver, coronary artery disease, cerebral infarction and the like.
  • the Japan Obesity Society is medically losing weight. Is defined as “obesity”.
  • obesity includes obesity caused by any cause including genetic or environmental.
  • An obesity-related disease is a disease associated with, caused by, or caused by obesity.
  • obesity-related diseases include bulimia, hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, metabolic syndrome, lipid metabolism disorder, arteriosclerosis, hyperuricemia, gout, fatty liver, proteinuria, obese nephropathy, endometrium Cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, osteoarthritis, low back pain, lumbar spondylosis, obstructive sleep apnea syndrome, coronary artery disease (myocardial infarction, coronary heart disease such as angina pectoris), cerebral infarction, cerebral thrombus Disease, transient cerebral ischemic attack, menstrual abnormalities, Prader-Willi syndrome, Frehrich syndrome, Pickwick syndrome and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for reducing the risk of secondary outcomes of obesity, such as reducing the risk of left ventricular hypertrophy.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for the treatment of Alzheimer's
  • “Metabolic syndrome” is defined in the 3rd report (ATP-III) of the “National Cholesterol Education Plan Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of Adult High Blood Cholesterol” (ES Ford) JAMA, vol. 287 (3), January 16, 2002, p356-359). Briefly, a person with three or more symptoms of abdominal obesity, excess triglycerides, low HDL cholesterol, hypertension, fasting hyperglycemia is defined as a metabolic syndrome.
  • Diabetes includes both insulin-dependent diabetes (IDDM®, type I diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (NIDDM, type II diabetes).
  • Type I diabetes is caused by an absolute deficiency of insulin, a hormone that regulates glucose utilization.
  • Type II diabetes occurs even when insulin levels are normal or elevated and occurs because the tissue is unable to respond properly to insulin. Many patients with type II diabetes are also obese.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention are useful for the treatment of both type I and type II diabetes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is particularly effective for the treatment of type II diabetes.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also useful for the treatment and / or prevention of gestational diabetes.
  • Treatment of obesity and obesity-related diseases refers to administration of the pharmaceutical composition of the present invention to reduce or maintain the weight of obese patients. As a result of the treatment, it is possible to reduce the weight of the obese patient compared to the weight of the obese patient just before the start of administration of the pharmaceutical composition of the invention. Another outcome of treatment is to prevent weight loss resulting from past diet, exercise, or medication from being reweighted. Another outcome of treatment is the development and / or reduction in severity of obesity-related diseases. As a result of treatment, maintenance of weight loss or weight management is possible.
  • Treatment appropriately reduces the patient's food and caloric intake, including reduced total food intake or reduced intake of certain food ingredients such as carbohydrates and fats, impaired nutrient absorption, reduced metabolic rate It is possible to suppress the weight of a patient who needs to be suppressed or lose weight, or to manage the weight. Treatment can result in changes in metabolic rate, such as increased metabolic rate, and / or minimize metabolic resistance normally caused by weight loss, rather than suppression or additional suppression of metabolic rate reduction It is.
  • “Prevention” of obesity and obesity-related diseases refers to administration of the pharmaceutical composition of the present invention to reduce or maintain the weight of a person at risk for obesity.
  • the weight of the subject can be reduced compared to the weight of a person at risk for obesity immediately before the start of administration of the pharmaceutical composition of the invention.
  • Another outcome of prevention is to prevent weight loss as a result of past diet, exercise or drug therapy from being reweighted (weight management).
  • Another consequence of prevention is that it is possible to prevent the occurrence of obesity when a person at risk for obesity is treated before it begins.
  • Another consequence of prevention is the occurrence of obesity-related diseases and / or a reduction in severity when treatment is performed before obesity begins in a person at risk for obesity.
  • Another consequence of prevention is an extension of resistance to weight gain.
  • Another consequence of prevention is the prevention of weight reweighting.
  • the above “treatment” can prevent the occurrence, progression or severe symptoms of obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises: A compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof; A pharmaceutical composition comprising a combination of a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the “pharmaceutical composition to be combined” includes a mode in which each compound is used as a combination agent, a mode in which the compounds are used as a kit, a mode in which the compounds are administered simultaneously, and a mode in which a certain drug is used in combination with another drug.
  • the present invention also relates to a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, Also included is a method for producing the above pharmaceutical composition, which comprises mixing a pharmaceutical composition comprising a compound having an NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes: A compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof; A pharmaceutical composition comprising a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, or A drug comprising a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof; A kit comprising a compound comprising a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or it is not limited to the quantity ratio of those solvates.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a compounding agent, the compound having MCH R1 antagonist activity and the compound having NPY Y5 receptor antagonist activity for the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, the pharmaceutical
  • the weight ratio of the above acceptable salts or solvates thereof is, for example, 100: 1 to 1: 100, preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5 ⁇ . is there.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a kit, a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity for a solvate thereof
  • the pharmaceutical weight ratio of the above acceptable salts or solvates thereof is, for example, 100: 1 to 1: 100, preferably 10: 1 to 1:10, more preferably 5: 1 to 1: 5. is there.
  • An orally administered drug comprising a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient, and A kit comprising a vial for intravenous infusion comprising a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient .
  • a first enclosure comprising a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient; and A kit comprising a second enclosure containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient (infusion solution) pack).
  • a drug comprising a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient
  • a kit comprising a package insert describing a method of use in combination with a pharmaceutical composition containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a drug comprising a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient
  • a kit comprising a package insert describing a method of use in combination with a pharmaceutical composition containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • each vial, each drug, etc. contained in one package of the kit is not limited. For example, there are 1 to 5 each vial or each drug. Preferably, there are 1 to 3 each vial or each drug.
  • drug means a composition containing a compound as an active ingredient.
  • Orally administered drug means a drug administered using an oral route of administration.
  • a drug containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof is pre-administered, and then the MCH R1 antagonist You may administer the chemical
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate containing the same is pre-administered, and then a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, A drug containing a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof may be administered.
  • a compound containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, or a pharmaceutically acceptable product thereof may be administered simultaneously.
  • the pharmaceutical composition of the present invention the drug used in the pharmaceutical composition of the present invention (for example, a drug containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, MCH R1
  • a compound having an antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered.
  • Various pharmaceutical additives such as agents, lubricants, and diluents can be mixed as necessary to form a pharmaceutical preparation. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose and the like.
  • binder include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone.
  • disintegrant examples include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate.
  • lubricant examples include talc, magnesium stearate or macrogol.
  • suppository bases include cocoa butter, macrogol, and methyl cellulose.
  • solubilizers When preparing as a liquid or emulsion or suspension injection, add commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. Also good. In the case of oral administration, flavoring agents, fragrances and the like may be added.
  • the dose of the drug used in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, administration route, etc., but it is effective when administered orally to adults.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity or a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity used in the pharmaceutical composition of the present invention as a component is usually 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably 0.1 to Within the range of 50 mg / kg / day.
  • the compound having MCH R1 antagonist activity or the compound having NPY Y5 receptor antagonist activity used in the pharmaceutical composition of the present invention, which is an active ingredient is usually 0.005, although it varies greatly depending on the administration route.
  • -50 mg / kg / day preferably in the range of 0.01-10 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • Examples of the method of using the pharmaceutical composition of the present invention include the following, but these do not limit the present invention.
  • a method for preventing or treating obesity or obesity-related diseases administered together as part of the same drug (a method for preventing or treating the above-mentioned combination agent).
  • Appropriate dosing regimens, doses for each administration, and specific dosing intervals for each drug will depend on the specific combination of drugs used, the condition of the patient and the severity of the condition, etc.
  • Examples of administration regimes include the following. These do not limit the dosage regimen of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Compound having MCH R1 antagonist activity, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof The agent is administered 1 to 3 times a day.
  • a compound having an NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, and a compound having an MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof Drugs containing Japanese products are co-administered 1 to 3 times a day.
  • Compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a compound containing NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a drug containing a solvate thereof administered, and several days to several weeks later A drug containing a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof and a compound having an MCH R1 antagonist activity, a drug containing a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof are used in combination.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug containing a solvate thereof is administered, and a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity after several days to several weeks,
  • a drug containing a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof and a compound having MCH R1 antagonist activity, a drug containing a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof are used in combination.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other antiobesity agents.
  • the pharmacotherapy by administration of the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with diet therapy, exercise therapy, other drug therapy, and the like.
  • “Diet therapy” includes reduced diet therapy, low calorie diet (LCD) therapy, very low calorie diet (VLCD) therapy, reduced calorie diet (RCD) therapy and the like.
  • “Low diet therapy” is a light diet that reduces daily calorie intake to about 1200 kcal.
  • a “low calorie diet” is a diet that limits the daily calorie intake to about 600-1000 kcal.
  • the low calorie is ingested by a well-balanced diet, the low calorie is ingested by a diet rich in special nutrients such as a high fat diet, a low calorie diet, and a high protein low calorie diet.
  • “Very low calorie diet” is a diet that limits the daily calorie intake to about 200-600 kcal. Semi-starvation therapy for severely obese people.
  • the “reduced calorie diet” is a diet therapy in which a meal obtained by subtracting about 800 kcal from the necessary daily calorie amount calculated from the basal metabolism is taken.
  • various dosage regimens can be utilized. Examples include the following. (1) Diet therapy and / or exercise therapy and drug therapy using the pharmaceutical composition of the present invention are started simultaneously. (2) In order to start drug therapy using the pharmaceutical composition of the present invention, diet therapy and / or exercise therapy is performed for several days to several weeks, and the body weight is reduced to some extent.
  • the present invention also includes the following modes.
  • the compound having MCH R1 antagonist activity and the compound having NPY Y5 receptor antagonist activity contained in the pharmaceutical composition of the present invention each have an action of inducing weight loss, an action of promoting weight loss and / or an action of different weights. Or the effect
  • the present invention includes the following modes. Containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, An agent for enhancing the prevention or treatment effect of obesity or obesity-related diseases of a drug containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, A potentiator for preventing or treating obesity or obesity-related diseases of a drug containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is an obesity or obesity of a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the prevention or treatment effect of related diseases can be enhanced.
  • Compounds having NPY Y5 receptor antagonist activity, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are obese or obese of compounds having MCH R1 antagonist activity, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.
  • the prevention or treatment effect of related diseases can be enhanced. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can prevent or treat obesity or obesity-related diseases very efficiently compared to the case where each compound is used alone.
  • a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof and a compound having an NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof are combined.
  • the pharmaceutical composition may comprise other anti-obesity compounds, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • a compound containing a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a compound having MCH R1 antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • other compounds having anti-obesity action, pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof may be contained.
  • a compound containing a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is a compound having NPY Y5 receptor antagonist activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof or the like.
  • a compound having other anti-obesity action, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be contained.
  • Other compounds having anti-obesity action, pharmaceutically acceptable salts thereof or solvates thereof include compounds having anorectic action (selective serotonin reuptake inhibitors such as fenfluramine and fluoxetine; mazindol, etc.) , Compounds that inhibit nutrient absorption of nutrients (compounds that inhibit saccharide absorption ( ⁇ -glucosidase inhibitors such as acarbose and voglibose; SGLT-2 inhibitors such as dapagliflozin, remogliflozin, and KGT-1075), fat absorption inhibition) Compounds having activity (lipase inhibitors (compounds having gastric lipase inhibitory activity; compounds having pancreatic lipase inhibitory activity such as orlistat, lipstatin, pancricin, cetiristat, etc.), bile acid adsorption resins such as cholestyramine, cholestyramide, etc.), 5HT Transpo Inhibit
  • a compound having an action of suppressing fat absorption is preferable, and a lipase inhibitor is more preferable.
  • a lipase inhibitor is more preferable.
  • compounds having pancreatic lipase inhibitory action such as orlistat, lipstatin, pancricin, cetiristat and the like are preferable, and orlistat is preferable.
  • mice Seven-week-old male C57BL / 6J mice (19.8-24.3 g, supplied by Claire Japan) were given a high fat diet (Test Diet) for 4 weeks to induce weight gain. Thereafter, an aqueous solution of 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was orally administered twice a day (8: 30-10: 30, 15: 30-18: 00 pm) for 40 days. Accustomed to it. Based on the weight of the mouse and the amount of change in weight during the acclimation period, the mice were divided into the following 6 groups.
  • Compound (1) was orally administered once a day at 15:30 to 18:00 pm, and 0.5% hydroxypropylmethylcellulose was orally administered in the morning for groups 2) and 3). These were carried out for 40 days.
  • the mouse body weight at the start of drug administration was 29.4-34.3 g.
  • the body weight after 40 days was as follows: 1) Group: Compound (1) 5.9 g suppression in 1 mg / kg group compared to control group, 3) Group: Compound (1) 10 mg / kg group 7.7 g of suppression, 4) group: 3.3 g of suppression was achieved in the compound (a) 50 mg / kg group.
  • mice Seven-week-old male C57BL / 6J mice (19.7-23.3 g, supplied by Claire Japan) were given a high fat diet (Test Diet) for 6 weeks to induce weight gain. Then, 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution was orally administered twice a day (8: 30-10: 30, 15: 30-18: 00 pm) for 3 weeks. Accustomed to it. Based on the weight of the mouse and the amount of weight change during the acclimatization period, the mice were divided into the following 4 groups.
  • the body weight after 42 days was as follows: 1) Group: 2.67 g suppression in the compound (a) 50 mg / kg group compared to the control group, 3) Group: Compound (2) 10 mg / kg group 3) Group: Compound (a) 50 mg / kg group + Compound (2) 6.8 g suppression in the 10 mg / kg group, Compound (a) and Compound (2) co-administered, It was clarified that a weight suppression effect stronger than the sum of the effects of the drugs alone was obtained (see FIG. 2).
  • the amount of food intake during 42 days was as follows: 1) group: 2) compared to control group 2) group: compound (a) suppression of 8.63 g in 50 mg / kg group, 3) group: compound (2) 5 in 10 mg / kg group. 98 g inhibition, 4) group: Compound (a) 50 mg / kg group + Compound (2) 14.04 g inhibition in 10 mg / kg group, when compound (a) and compound (2) are co-administered, each drug alone It was clarified that a strong antifeeding effect was obtained compared to the action of.
  • mice Seven-week-old male C57BL / 6J mice (18.8-25.0 g, supplied by CLEA Japan) were given a high fat diet (Test Diet) for 4 weeks to induce weight gain. Thereafter, 0.5% hydroxypropylmethylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) aqueous solution was orally administered twice a day (8: 30-10: 30, 16: 00-18: 00 pm) for 4 weeks. Accustomed to it. Based on the weight of the mouse and the amount of weight change during the acclimatization period, the mice were divided into the following 4 groups.
  • the body weight after 42 days was as follows: 1) Group: compared with the control group 2) Group: Compound (a) 1.9 g suppression in the 50 mg / kg group, 3) Group: Sibutramine in the 6.25 mg / kg group 1.3 g inhibition, 4) group: Compound (a) 50 mg / kg group + sibutramine 2.5 g inhibition in 6.25 mg / kg group, when compound (a) and sibutramine are co-administered, the action of each drug alone Although it became clear that a stronger body weight suppression effect was obtained (see FIG. 3), the degree thereof was inferior to the combination with the compounds (1) and (2) which are MCH antagonists.
  • the amount of food intake for 42 days was as follows: 1) Group: 2 g compared to control group: Compound (a) 4.0 g suppression in 50 mg / kg group, 3) Group: 1.2 g in sibutramine 6.25 mg / kg group 4) Group: Compound (a) 50 mg / kg group + sibutramine 6.25 mg / kg group, 0.2 g of inhibition, co-administration of compound (a) and sibutramine, antifeeding effect of compound (a) Almost disappeared.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is very useful for the prevention or treatment of obesity or obesity-related diseases.
  • the pharmaceutical composition is very useful for weight management in obesity.

Abstract

　ＭＣＨ受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物が体重を有意に減少させることを見出した。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の治療若しくは予防又は肥満における体重管理に有用である。

Description

ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物
　本発明は、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物とＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物に関する。該医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
　肥満は除脂肪体重に対して体内に過剰な脂肪あるいは脂肪組織が蓄積した状態と定義されており、健康問題の主なリスクファクターと認識されている。身体質量指数（ＢＭＩ）は成人(１５歳以上)の集団あるいは個人を過体重や肥満に分類する際に共通して使用されている身長体重比の単純指数である。メートルで表す身長の二乗で割ったキログラムで表す体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関では、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「過体重」、３０ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。一方で、日本肥満学会ではＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を「肥満」としている。なぜなら、糖尿病や脂質異常症を含む肥満関連疾患の数がＢＭＩに応じて増加する、そしてその疾患の数の平均値が、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２において１．０以上になるためである。世界保健機関による２００５年の調査では、世界中で、約１６億人が過体重、少なくとも４億人が肥満であるとされている。肥満は主に身体的活動や日常生活における消費に対するカロリー摂取の割合の増加によってもたらされる。近年の高脂肪、高糖分含有食物の摂取増加により肥満者数は増加しており、２０１５年には世界中で、７億人以上が肥満と診断されると予想されている。
　肥満を予防又は治療する薬剤として、食欲抑制作用を有する化合物を含有する薬剤（フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤；マジンドール等）、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物を含有する薬剤等が知られている。栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物としては、糖類吸収抑制作用を有する化合物（アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤；ダパグリフロジン、レモグリフロジン、ＫＧＴ－１０７５等のＳＧＬＴ－２阻害剤等）、脂肪吸収抑制作用を有する化合物等が挙げられる。脂肪吸収抑制作用を有する化合物としては、リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物；オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等が挙げられる。
　また、肥満に関連することが示唆されている様々なメカニズムに作用する化合物について、抗肥満薬の候補として研究開発が進められている。抗肥満薬の候補と考えられている化合物としては、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ－１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト、ＭＣＨ　Ｒ２アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ１受容体 アンタゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ－Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳアゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、ＵＣＰ－１、２及び３活性剤、β３アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル－エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
　ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト又はＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストに関してはそれぞれ抗肥満薬の候補として多数の化合物の研究開発が行われている。
　特許文献１にはＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニストである式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される化合物が記載されている。上記化合物と共に用いることができる薬剤として、３６種類のアゴニストやアンタゴニストが羅列的に記載されている。その中の１つとして、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニストが記載されている。ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニストとＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
　特許文献２には、それぞれメカニズムが異なる２つの食欲抑制剤の組合せが抗肥満薬になり得ることが記載されている。食欲抑制剤として約３０種類羅列されているアゴニストやアンタゴニストの中の１つとして、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストやＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニストが記載されている。ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニストとＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニストの具体的な組合せについては記載されておらず、併用効果についても開示も示唆もされていない。
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体特異的アンタゴニスト作用を有することが知られている（特許文献３及び特許文献４）。
　また、式（Ｉ）で示される化合物のひとつである化合物（ａ）が、臨床試験において、式（Ｉ）で示される化合物投与群の１／３以上の患者が投与前値に比して１年間に５％以上の体重減少率を示したことが報告されている（非特許文献１）。また、特許文献４には、上記式（Ｉ）で示される化合物が摂食抑制作用を示すことが記載されている。
化合物（ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　非特許文献２には、化合物（ａ）と膵リパーゼ阻害作用を有する化合物であるオルリスタットとの併用に関する試験結果が記載されている。
　しかし、いずれの文献にもＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニストとＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト、式（Ｉ）で示される化合物又は化合物（ａ）を組み合わせてなる医薬組成物について開示も示唆もされていない。
国際公開第２００４／００９０１５号 米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書 国際公開第０１／３７８２６号 国際公開第２００６／００１３１８号
塩野義製薬株式会社、"Shionogi announces positive top-line efficacy results from year-long studies of velneperit, a novel NPY Y5 receptor antagonist being investigated for the treatment of obesity"、［online］、平成21年2月17日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/news/detail/e_090217-2.pdf> 塩野義製薬株式会社、"1st Half and 2nd Quarter of Fiscal 2009 Financial Results"、［online］、平成21年11月5日、塩野義製薬、インターネット<URL: http://www.shionogi.co.jp/ir_en/explanatory/pdf/e_p091105.pdf>
　本発明の目的は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に非常に有用な医薬組成物を提供することにある。
　本発明者は、鋭意研究の結果、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の併用（共投与を含む）が、肥満モデルマウスにおいて用量依存的に体重を有意に低下させることを見出した。さらに糖代謝の改善が確認された。従って、本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に非常に有用である。
　ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物は、心臓機能に対する安全性に懸念が示されている（Drug Discovery Today, Volume 12, Numbers 21/22, 972-979, 2007）。ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物の単独投与と比較すると、本発明の医薬組成物を用いた場合、同じ効果を得るために必要なＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物の投与量を低減することができる。
　また、肥満の予防又は治療は、通常、薬物療法と、食事療法、運動療法等と組み合わせて用いられている。肥満を予防又は治療する薬剤として知られている消化吸収抑制作用を有する化合物を含有する薬剤は、体重増加抑制作用を示す一方で摂食亢進作用を示すことが知られている（International Journal of Obesity (1987) 11, Suppl.3, 35-42、Obesity 15 (Suppl. 9):A121, 2007等）。このような薬剤は食事療法の補助として利用することは難しい。一方、本発明の医薬組成物に含まれる、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は共に摂食抑制効果を持つ化合物であり、食事療法の補助として非常に有用である。
　近年単剤あるいは合剤の抗肥満薬の研究開発が活発に行われている。しかし、体重抑制作用だけでなく安全性に求められるハードルが高く、各社の開発は難航している。本発明の医薬組成物に含まれるＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物である、化合物（ａ）は非常に安全性が高い化合物である。本発明者は、化合物（ａ）とＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物の他、様々なメカニズムに作用する化合物の共投与による体重抑制効果を試験した。例えば、モノアミン再取り込み阻害剤であるシブトラミンと化合物（ａ）の共投与により、肥満モデルマウスにおいて体重を有意に低下させることを見出したが、その程度は本発明のＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物の共投与と比較して非常に劣っている。また、シブトラミン及び化合物（ａ）の単独投与と比較してもシブトラミンと化合物（ａ）の共投与により得られる体重抑制効果は、大きくない。さらに、シブトラミンは投与初期には食欲抑制作用を示すものの、反復投与期間の経過とともに抑制作用が消失し、むしろ食欲亢進作用を示すようになることから、シブトラミンと化合物（ａ）の共投与の結果、化合物（ａ）の食欲抑制作用がほぼ消滅した。そのため、該組み合わせは食事療法の補助としては好ましくないと考えられる。つまり、本発明の医薬組成物は化合物（ａ）と他の体重抑制作用を持つ化合物との組み合わせと比較して、非常に強い体重抑制効果、かつ、摂食抑制効果も示すため、抗肥満薬として非常に有用である。
　なお、シブトラミンは以下の構造式で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
（２）配合剤である、（１）記載の医薬組成物。
（３）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、（１）記載の医薬組成物。
（４）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは１又は２である）又はＣＯ－であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Ｘは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のＣＯ－アルキレン、
置換若しくは非置換のＣＯ－アルケニレン又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、ｐ及びｑは各々独立して０～２の整数である）であり、
－ＮＲｂ－Ｘ－は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Ｕはアルキレン又はアルケニレンである）であってもよく、
Ｗは単結合、ＮＲ７、ＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ又はＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは－Ｓ(Ｏ)２－であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｘは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、ｐ及びｑは各々独立して０～２の整数である）であり、
Ｗは単結合、ＮＲ７又はＣＯＮＲ７であり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物である、（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される化合物である、請求項（１）～（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、（１）～（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である（８）記載の医薬組成物。
（１０）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
（１１）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、（１０）記載の薬剤。
（１２）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
（１３）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、（１２）記載の薬剤。
（１４）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される化合物である、（１０）～（１３）のいずれかに記載の薬剤。
　さらに、以下の発明も本発明の範囲内に包含される。
（１５）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理方法。
（１６）肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理に用いられる医薬組成物を製造するための、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１７）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせて投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理する方法。
（１８）体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するために用いる医薬組成物を製造するための、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１９）体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持若しくは管理するための、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
（２０）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
（２１）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
（２３）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果の増強剤を製造するための、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２４）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を混合することを特徴とする、
請求項１記載の医薬組成物の製造方法。
（２５）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と併用することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
（２６）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤による治療を受けている患者に投与することを特徴とする、肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強する方法。
なお、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
　本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。
肥満モデルマウスにおける体重変化（実施例１） 肥満モデルマウスにおける体重変化（実施例２） 肥満モデルマウスにおける体重変化（参考例１）
　「ＭＣＨ」とは、メラニン凝集ホルモンを意味し、１９７５年にサケ下垂体より単離、同定された神経ペプチドである（Nature, Vol. 305, 321-323(1983)）。ＭＣＨは、ほ乳類の脳においては視床下部外側野に特異的に発現している。また、ＭＣＨノックアウトマウスは、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが知られている（Nature, Vol.396, 670-674 (1998)）。これらのことから、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると考えられている。
　「ＭＣＨ受容体」には、現在までにＲ１及びＲ２のサブタイプが発見されている。
　「ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物」とは、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、European Journal of Pharmacology Vol.438:129-135(2002)の図２又はNature medicine Vol.8 825-830(2002)の図１に記載の方法に準じてＩＣ５０値を測定し、その値が１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物を、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第２００９／００９５０１号
国際公開第２００８／１４０２３９号
国際公開第２００８／１３４４８０号
韓国登録特許第８４７４４８号公報
国際公開第２００８／０７６５６２号
国際公開第２００８／０７１６４６号
国際公開第２００８／０６８２６５号
国際公開第２００８／０６５０２１号
国際公開第２００８／０４７５４４号
国際公開第２００８／０４４６３２号
特開２００８－０８８１２０号公報
国際公開第２００８／０４１０９０号
国際公開第２００８／０３８６９２号
国際公開第２００８／０２２９７９号
国際公開第２００８／０２０７９９号
国際公開第２００８／０１６８１１号
国際公開第２００８／００１１６０号
国際公開第２００７／１４６７５８号
国際公開第２００７／１４６７５９号
国際公開第２００７／１４２２１７号
国際公開第２００７／１４１２００号
特開２００７－２９１０８７号公報
国際公開第２００７／０９３３６３号
国際公開第２００７／０９３３６４号
国際公開第２００７／０９３３６６号
国際公開第２００７／０９２４１６号
国際公開第２００７／０７８２５１号
国際公開第２００７／０７１６４６号
国際公開第２００７／０４８８０２号
国際公開第２００７／０５０７２３号
国際公開第２００７／０５０７２６号
国際公開第２００７／０４２６６８号
国際公開第２００７／０４２６６０号
国際公開第２００７／０４２６６９号
特開２００７－０９１６４９号公報
国際公開第２００７／０３９４６２号
国際公開第２００７／０２９８４７号
国際公開第２００７／０２４００４号
国際公開第２００７／０１８２４８号
国際公開第２００７／０１２６６１号
国際公開第２００７／０１２６７０号
国際公開第２００７／０１１２８６号
国際公開第２００７／０１１２８５号
国際公開第２００６／１１８３２０号
国際公開第２００６／１１４４０２号
特開２００６－１７６４４３号公報
国際公開第２００６／０６８５９４号
国際公開第２００６／０６６１７３号
国際公開第２００６／０６６１７４号
特開２００６－１２４３８７号公報
国際公開第２００６／０４４２９３号
国際公開第２００６／０４４１７４号
国際公開第２００６／０３８６８０号
国際公開第２００６／０３５９６７号
国際公開第２００６／０１９９５７号
国際公開第２００６／０１５２７９号
国際公開第２００６／００９７８９号
米国特許第７０７１１８２号明細書
国際公開第２００５／１１０９８２号
特開２００５－３２５０３１号公報
国際公開第２００５／１０８３９９号
国際公開第２００５／１０３０２９号
国際公開第２００５／１０３０３２号
国際公開第２００５／１０３０３９号
国際公開第２００５／１０３０３１号
国際公開第２００５／１１０９８９号
国際公開第２００５／１００２８５号
国際公開第２００５／１０３００２号
国際公開第２００５／０９５３５７号
国際公開第２００５／０９４８１７号
国際公開第２００５／１０３０３３号
国際公開第２００５／０９０３３０号
米国特許出願公開第２００５／０２０９２７４号明細書
国際公開第２００５／０８５２２１号
国際公開第２００５／０８５２００号
米国特許第７０４９３０７号明細書
国際公開第２００５／０７７９０３号
国際公開第２００５／０７０９２５号
国際公開第２００５／０７０８９８号
国際公開第２００５／０６６１３２号
国際公開第２００５／０６３２３９号
米国特許出願公開第２００５／０１３７２４３号明細書
米国特許出願公開第２００５／０１３７１８７号明細書
国際公開第２００５／０５１３８１号
国際公開第２００５／０５１３８０号
国際公開第２００５／０４７２９３号
国際公開第２００５／０４２５４１号
国際公開第２００５／０４０１５７号
国際公開第２００５／０３５５２１号
国際公開第２００５／０３４９４７号
国際公開第２００５／０３３０６３号
国際公開第２００５／０２３７９８号
国際公開第２００５／０２１５２８号
国際公開第２００５／０１９２４０号
国際公開第２００５／０１９１６７号
国際公開第２００５／０１６９２８号
国際公開第２００５／００５４１９号
国際公開第２００４／１０３９９２号
特開２００４－３１５５１１号公報
国際公開第２００４／０９２１８１号
国際公開第２００４／０８７６８０号
国際公開第２００４／０８７６６９号
国際公開第２００４／０８１００５号
国際公開第２００４／０８０４１１号
国際公開第２００４／０７８７４５号
国際公開第２００４／０７２０２５号
国際公開第２００４／０７２０１８号
国際公開第２００４／０６９７９８号
国際公開第２００４／０５２８４８号
国際公開第２００４／０５２３７１号
国際公開第２００４／０５２３７０号
国際公開第２００４／０４８３１９号
国際公開第２００４／０４６１１０号
国際公開第２００４／０３９７８０号
国際公開第２００４／０３９７６４号
国際公開第２００４／０３１１７７号
国際公開第２００４／０２４７０２号
国際公開第２００４／０１１４４０号
国際公開第２００４／０１１４３８号
国際公開第２００４／０１２６４８号
国際公開第２００４／００５２５７号
国際公開第２００４／００４７２６号
国際公開第２００４／００４７１４号
国際公開第２００４／００２９８７号
国際公開第２００３／１０６４５２号
国際公開第２００３／１０５８５０号
米国特許第６８１８７７２号明細書
国際公開第２００３／０９７０４７号
国際公開第２００３／０８７０４６号
国際公開第２００３／０８７０４５号
米国特許第６８０９１０４号明細書
米国特許第６８５８６１９号明細書
米国特許第７１２５８８５号明細書
米国特許出願公開第２００７／０１３５４２５号明細書
国際公開第２００３／０７０２４４号
国際公開第２００３／０６０４７５号
国際公開第２００３／０５９２８９号
国際公開第２００３／０４７５６８号
国際公開第２００３／０４５９２０号
国際公開第２００３／０４５９１８号
国際公開第２００３／０４５３１３号
国際公開第２００３／０３５０５５号
国際公開第２００３／０３３４８０号
国際公開第２００３／０３３４７６号
国際公開第２００３／０２８６４１号
米国特許第６７２０３２４号明細書
米国特許出願公開第２００４／０２４２６０９号明細書
国際公開第２００３／００４０２７号
国際公開第２００２／０９４７９９号
国際公開第２００２／０８９７２９号
国際公開第２００２／０８３１３４号
国際公開第２００２／０７６９４７号
国際公開第２００２／０７６９２９号
国際公開第２００２／０５７２３３号
国際公開第２００２／０５１８０９号
国際公開第２００２／００６２４５号
国際公開第２００２／００４４３３号
国際公開第２００１／０８２９２５号
特開２００１－２２６２６９号公報
国際公開第２００１／０２１１６９号
国際公開第２００８／０８６４０４号
国際公開第２００８／０８６４０９号
国際公開第２００６／１３００７５号
米国特許第７４４６２０４号明細書
国際公開第２００６／０４１６３６号
米国特許出願公開第２００６／００７９５２３号明細書
国際公開第２００６／０４１６３５号
国際公開第２００５／０６９８３４号
米国特許出願公開第２００５／０１５４０２２号明細書
国際公開第２００４／０６４７６４号
国際公開第２００４／０４３９５８号
国際公開第２００５／０３５５２６号
国際公開第２００３／０８７０４４号
国際公開第２００７／０９３３６５号
国際公開第２００６／０１０４４６号
米国特許第７３６８４６２号明細書
国際公開第２００７／０１１２８４号
国際公開第２００６／０１８２８０号
国際公開第２００６／０１８２７９号
国際公開第２００５／１２３７１４号
国際公開第２００５／０７０９０２号
国際公開第２００４／０２８４５９号
国際公開第２００３／０１５７６９号
国際公開第２００１／０２１５７７号
国際公開第２００７／１１４９０２号
米国特許出願公開第２００５／０１８７３８７号明細書
国際公開第２００８／００２５７５号
特開２００７－５０８３０３号公報
国際公開第２００３／０３５６２４号
国際公開第２００１／０８７８３４号
国際公開第２００９／０８９４８２号
国際公開第２００９／０７６３８７号
国際公開第２００９／０４１５６７号
国際公開第２００９／０２１７４０号
国際公開第２００９／０１５０３７号
国際公開第２００９／１５４１３２号
国際公開第２００９／１４６３６５号
国際公開第２００９／１２３１９４号
国際公開第２００９／１２０６５５号
国際公開第２００９／１１９７２６号
韓国公開特許第２００９－０９０７９１号公報
韓国公開特許第２００９－０９０７９２号公報
国際公開第２００９／１０３４７８号
国際公開第２０１０／０５０４５６号
国際公開第２０１０／０４７９５６号
国際公開第２０１０／０４２６８２号
国際公開第２０１０／０４２６７４号
国際公開第２０１０／０３８９０１号
韓国登録特許第９５３８７０号公報
国際公開第２０１０／０１３５９５号
　「ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト」としては、例えば、以下に記載の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　「ＮＰＹ」とは、ニューロペプチドＹを意味し、３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒト及び動物の中枢神経系及び末梢組織に広く分布している。
　「ＮＰＹ受容体」には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及びＹ６のサブタイプが発見されている（Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372-386(1997)）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（Peptides, Vol.18, 445-457(1997)；Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006)；Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)）。
　「ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物」とは、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を示す化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物であればいかなるものでもよい。例えば、国際公開第２００９／１３１０９６号の試験例１－１又は１－２に記載の方法に準じてＩＣ５０値を測定し、その値が１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満である化合物を、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を持つ化合物として用いることができる。また、以下の文献には、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を示し、しかも本発明の医薬組成物として使用することのできる化合物及びそれらの調製方法が、集合的に記載されている。
国際公開第０１／３７８２６号
国際公開第２００６／００１３１８号
国際公開第２００７／１２５９５２号
国際公開第２００８／０２６５６３号
国際公開第２００８／０２６５６４号
国際公開第２００９／０５４４３４号
国際公開第２００９／１３１０９６号
国際公開第２０１０／１０１２４６号
国際公開第２０１０／１０１２４７号
特開２０１０－１９５６８８号公報
特開２０１０－２２２２９８号公報
特願２００９－２４１５０６
特願２０１０－０２３２３６
特願２０１０－１０２９２３
特願２０１０－１７９１６５
国際公開第９９／４００９１号
特開２０００－３０９５７９号公報
国際公開第２００３／０５９９０５号
特開２０００－２８７６９７号公報
国際公開第２００１／０３７８２６号
国際公開第９７／１９６８２号
国際公開第２０００／０６４８８０号
国際公開第２００１／００２３７９号
国際公開第９８／３５９４４号
国際公開第９８／３５９５７号
国際公開第９９／１０３３０号
国際公開第９９／０１１２８号
国際公開第２００２／０４８１５２号
国際公開第２００３／１０４２５５号
国際公開第９９／４８８７３号
国際公開第９９／４８８８７号
国際公開第９９／４８８８８号
特開２００１－０３９９８４号公報
特開２００１－１２２８６５号公報
国際公開第２０００／０６３１７１号
特開２００１－１３９５７４号公報
特開２００１－１７２２５７号公報
国際公開第２００２－０９８８６３号
国際公開第２００３／０８４９５２号
国際公開第２００３／０８４９３９号
国際公開第２００５／０１３９８８号
国際公開第２００５／０１３９９０号
特許第３５０２５８６号明細書
特許第３７１７７３７号明細書
米国特許第６３９９６３１号明細書
国際公開第２００４／０５４９８１号
国際公開第２００４／０５５００２号
国際公開第２００１／００７４０９号
国際公開第２００１／０８５７１４号
国際公開第２００１／０８５７３０号
国際公開第２００２／０５１８０６号
国際公開第２００３／０２２８４９号
国際公開第９９／５５６６７号
国際公開第２０００／０２０３７６号
国際公開第２０００／０６８１９７号
国際公開第２０００／０６９８４９号
国際公開第２００１／００９１２０号
国際公開第２００１／０６２７３７号
国際公開第９７／２０８２０号
国際公開第９７／２０８２１号
国際公開第９７／２０８２２号
国際公開第９７／２０８２３号
国際公開第９９／３２４６６号
国際公開第９９／６２８９２号
国際公開第２００１／０６４６７５号
米国特許６３２９３９５号明細書
国際公開第９９／６４３９４号
国際公開第２００１／０４４２０１号
国際公開第２００２／０２２５９２号
国際公開第２００２／０４９６４８号
国際公開第２００３／００９８４５号
国際公開第２００４／００５２６２号
国際公開第２００２／０２０４８８号
国際公開第２００２／０３８５５１号
国際公開第２００２／０９４７８９号
国際公開第２００３／０２８７２６号
国際公開第２００３／０６６０５５号
国際公開第２００３／０７２５７７号
国際公開第２００４／００５２６５号
国際公開第２００４／０１４８８４号
国際公開第２００５／０１４５９２号
国際公開第２００５／０１４５９３号
国際公開第２０００／０２７８４５号
国際公開第２００３／０１０１７５号
国際公開第２００４／１０４００９号
国際公開第９７／３４８７３号
国際公開第９８／２４７６８号
国際公開第９８／２５９０７号
国際公開第９８／２５９０８号
国際公開第９８／２７０６３号
国際公開第９８／４０３５６号
国際公開第９８／４７５０５号
国際公開第９９／１５５１６号
国際公開第２００１／０１４３７６号
特許第３４１１２６２号明細書
国際公開第２００１／０６２７３８号
国際公開第２００３／０１４０８３号
国際公開第２００３／０７６４４３号
国際公開第２００３／０７８４２２号
国際公開第２００４／００２９８６号
国際公開第２００４／０３１１７５号
国際公開第２００５／０８０３４８号
国際公開第２００５／０９０３４０号
国際公開第９８／５２８９０号
国際公開第９９／０７７０３号
特許第２９７８８９８号明細書
国際公開第２０００／０６６５７８号
国際公開第２００１／０１３９１７号
特開２００１－１７２２５７号公報
米国特許第６５１１９８４号明細書
米国特許第６６４９７５９号明細書
特開２００３－０４８８７５号公報
国際公開第２００２／０９４８２５号
国際公開第２００２／０９６９０２号
国際公開第２００４／０３７１７０号
国際公開第２００４／０５０６５２号
国際公開第２００４／０８９９１９号
特許第１０２８７６３７号明細書
米国特許第５９７２８８８号明細書
独国特許出願公開第１９８１６９２９号明細書
独国特許出願公開第１９８１６８８９号明細書
特許第３４４５２０４号明細書
国際公開第２００２／０３０９２３号
国際公開第２００２／０５７２２０号
国際公開第２００７／０１６０２８号
国際公開第２００７／００２１２６号
米国特許出願公開第２００６／２９３３４１号明細書
国際公開第２００６／１０８９６５号
国際公開第２００８／０５２７６９号
国際公開第２００８／０９２８８７号
国際公開第２００８／０９２８８８号
国際公開第２００８／０９２８９１号
国際公開第２００８／１２９００７号
国際公開第２００８／１３４２２８号
国際公開第２００９／０９５３７７号
国際公開第２０１０／０５３８６１号
　「ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト」としては、例えば、以下の化合物等が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは１又は２である）又はＣＯ－であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒａ及びＲｂは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
Ｘは
置換若しくは非置換のアルキレン、
置換若しくは非置換のアルケニレン、
置換若しくは非置換のＣＯ－アルキレン、
置換若しくは非置換のＣＯ－アルケニレン又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、ｐ及びｑは各々独立して０～２の整数である）であり、
－ＮＲｂ－Ｘ－は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Ｕはアルキレン又はアルケニレンである）であってもよく、
Ｗは単結合、ＮＲ７、ＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ又はＮＲ７ＣＳであり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　好ましくは、以下に示される化合物等が挙げられる。
式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｙは－Ｓ(Ｏ)２－であり、
Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｘは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、ｐ及びｑは各々独立して０～２の整数である）であり、
Ｗは単結合、ＮＲ７又はＣＯＮＲ７であり、
Ｒ７は水素又はアルキルであり、
Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
である化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　さらに好ましくは以下に示される化合物が挙げられる。
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１はアルキル、
Ｒ２は水素又はアルキル、
Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖又は分枝状のアルキルを意味する。炭素数１～６のアルキル、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。Ｒ１として特に好ましくは、イソプロピル又はｔ－ブチルである。
　「アルキル」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン；
（２）シアノ；
（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）アルキルアミノ又は（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニル
等が挙げられる。
　置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基からなる群である。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１０の直鎖又は分枝状のアルケニルを意味する。炭素数２～８のアルケニル、炭素数３～６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、アルコキシ、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル及びヘテロ環式基から選ばれる１以上の置換基等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ－へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ－オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
　「アルコキシ」の置換基としては上記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、ナフチル又はヘテロ環式基である。
　「アルキルチオ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルチオカルバモイル」、「アルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「ヒドロキシアルキル」、「アルキルフェニル」、「アルコキシアルキル」、「ハロゲノアルキル」又は「フェニルアルキルチオ」のアルキル部分は上記「アルキル」と同様である。
　「アルコキシカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシフェニル」又は「フェニルアルコキシ」のアルコキシ部分は上記「アルコキシ」と同様である。
　「アミノ」の置換基としては、上記置換基群β、置換若しくは非置換のベンゾイル及び置換若しくは非置換のヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、アルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選ばれる１以上の置換基）から選ばれる１以上の置換基が挙げられる。
　「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」を包含する。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～８の環状のアルキルを意味する。５又は６の環状のアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル及びシクロオクチル等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル等が挙げられる。　
　「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個又はそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を意味する。例えば、具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル及びビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
　「アリール」とは、単環又は多環の芳香族炭素環式基を意味する。フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル及びフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
　「炭化水素環式基」（「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」及び「アリール」）の置換基としては、置換基群αや上記置換基群βから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
　置換基群αとは
（１）ハロゲン；
（２）オキソ；
（３）シアノ；
（４）ニトロ；
（５）アルキル若しくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；
（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）アルキル、（ｉｉｉ）アルケニル、（ｉｖ）アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）アルキルスルファモイル及び（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；
（７）それぞれ置換基群β、アルキル、アルコキシアルキル、保護されていてもよいヒドロキシアルキル、ハロゲノアルキル、アルキルスルホニル及びアリールスルホニルから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノ及び（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに
（８）それぞれ置換基群β、アルキル、ハロゲノアルキル及びオキソから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニルアルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニルアルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニル及び（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニル
からなる群である。
　「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」及び「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
　「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
　「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環から誘導される基を意味する。例えば、４～８員（好ましくは５～７員）の環又はそれらの環が２～３個縮合した環であり、少なくとも一つの環がＯ、Ｓ及びＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１～３個有する環から誘導される基を意味する。複数の環と縮合している場合、いずれの環に結合手を有していてもよい。
　具体的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等を包含する。イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリル及びピリミジル等が特に好ましい。
　「ヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
　「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」又は「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
　「アシル」とは以下を包含する。
(1)炭素数１～１０の直鎖若しくは分枝状のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、炭素数１～６のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル、又は炭素数１～４のアルキルカルボニル若しくはアルケニルカルボニル。
(2)炭素数４～９のシクロアルキルカルボニル又は炭素数４～７のシクロアルキルカルボニル。
(3)炭素数７～１１のアリールカルボニル。
例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル及びベンゾイル等が挙げられる。
　「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
　「保護されていてもよいヒドロキシ」又は「保護されていてもよいヒドロキシアルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル（ｔ－ブトキシカルボニル等）、アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、アルコキシアルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ－ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。特にフッ素及び塩素が好ましい。
　「ハロゲノフェニル」又は「ハロゲノアルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
　「アルキレン」とは、メチレンが１～６個連続した２価の基を意味する。メチレンが２個～６個連続した２価の基、メチレンが３～６個連続した２価の基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
　Ｒ１およびＲ２が一緒になってアルキレンを形成する場合とは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
を形成する場合を包含する。好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
である。
　「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様であり、好ましくはメチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。
　「アルケニレン」とは、メチレンが２～６個、好ましくは３個～６個、さらに好ましくは４～５個連続した２価の基であって、炭素－炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。
　「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を１つ除いてできる２価の基である。Ｘにおける「シクロアルキレン」では１，４－シクロヘキサンジイルが好ましい。
　「シクロアルケニレン」とは、上記「シクロアルキレン」の環内に少なくとも１つの二重結合を有する基を包含する。
　「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタチレン、ビシクロ［２．２．２］オクチレン、ビシクロ［３．２．１］オクチレン等が挙げられる。
　「アリーレン」とは、上記「アリール」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはフェニレンである。
　「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を１つ除いてできる２価の基を包含する。好ましくはピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、より好ましくはピペリジンジイルである。
　「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、「置換若しくは非置換のシクロアルキレン」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニレン」、「置換若しくは非置換のビシクロアルキレン」、「置換若しくは非置換のアリーレン」及び「置換若しくは非置換のヘテロ環ジイル」の置換基としては、置換基群βから選択される１以上の置換可能な基が挙げられ、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシル、カルボキシ又はアルコキシカルボニル等である。任意の位置がこれらの基で置換されていてもよい。
　－ＮＲｂ－Ｘ－が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
である場合、好ましくはＵがメチレン、エチレンであり、さらに好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
である。
　本発明の医薬組成物に用いられる化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体及び全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体及びＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
　「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
　「溶媒和物」としては、化合物又はその塩の水和物、アルコール和物等が挙げられる。例えば、１水和物、２水和物、１アルコール和物、２アルコール和物等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明の医薬組成物に含有される化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の機能的誘導体であり、本発明の医薬組成物に含有される化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明の医薬組成物に含有される「化合物」は、本発明の医薬組成物の要素として具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるが肥満及び肥満関連疾患患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
　本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ－２）で示される化合物としては、特に以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　上記本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ－２）で示される化合物は、国際公開第２００７／１２５９５２号、国際公開第２００９／０５４４３４号、国際公開第２００８／１３４２２８号に記載の方法によって調製することができる。
　本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ）で示される化合物としては、特に、以下の化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物等が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　さらに好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　上記本発明の医薬組成物に用いられる式（Ｉ）で示される化合物は、国際公開第０１／３７８２６号、国際公開第２００３／０７６３７４号、国際公開第２００６／００１３１８号、特開２００５－２５５６３０号公報、国際公開第２００９／１３６６１７号に記載の方法によって調製することができる。
　具体的には、例えば、以下の方法が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）
工程Ａ
　化合物（ＩＶ）を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基Ｒ１を有する化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＩＩ）を得る。
　溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
　塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
　反応温度は約０℃～５０℃、好ましくは約２０～３０℃である。
　反応時間は約５分～３０時間、好ましくは約５～２０時間である。
　化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。
工程Ｂ
　化合物（ＩＩ）と目的化合物に対応する置換基Ｚ及びＲ２を有する化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、反応させる。
　溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
　必要であれば１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ）カ－ボジイミド（ＷＳＣＤ；水溶性カルボジイミド）等の縮合剤、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
　反応温度は約０℃～５０℃、好ましくは約２０～３０℃である。
　反応時間は約５分～３０時間、好ましくは約５～２０時間である。
　必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
　保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸又は塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル及びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、肥満及び肥満関連疾患等、過度の食物摂取と運動不足により過剰な脂肪が体内に蓄積したことに伴う疾患の予防又は治療に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に有用である。
　「肥満」は過剰に脂肪組織が蓄積した状態と定義されるが、現在のところ、正確かつ簡便で実用的な体脂肪量の測定方法がなく、身長と体重から求められる指標、身体質量指数（ＢＭＩ）が用いられている。ＢＭＩは平方メートルで表す身長当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として定義されている。世界保健機関や米国国立衛生研究所における定義によると、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上の患者を過体重、３０ｋｇ／ｍ２以上の患者を肥満と判定する。
　但し、白人と比べ、東洋人においては、より低い身体質量指数（ＢＭＩ）で肥満関連疾患の発症が増える。例えば、日本では、ＢＭＩが約２５ｋｇ／ｍ２であっても、糖尿病や脂質異常症等の肥満関連疾患を１以上発症している患者が多い。そのため、日本肥満学会はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上を肥満と定義している。
　医学的介入を必要とする肥満患者は、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であり肥満関連疾患を発症している人、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上であり肥満関連疾患を発症していない人、若しくはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上かつ、少なくとも１つの肥満関連疾患を発症している及び／又は内臓脂肪面積（ＶＦＡ）が１００ｃｍ２以上である人等である。肥満関連疾患には高血圧、耐糖能異常、糖尿病、脂質代謝異常、脂質異常症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、冠動脈疾患、脳梗塞等が挙げられる。なお、日本肥満学会は肥満症治療ガイドライン２００６において、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上であり、肥満関連疾患を発症しているか、臨床的に肥満関連疾患の発症が予測される場合、医学的に減量を必要とする病態として「肥満症」と定義している。
　本願明細書における「肥満」は、遺伝的又は環境的なものを含めあらゆる原因による肥満が含まれる。
　「肥満関連疾患」とは、肥満に伴うか、肥満により引き起こされるか、肥満の結果起きる疾患である。肥満関連疾患の例としては、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、肥満腎症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、腰椎症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等の冠動脈性心疾患）、脳梗塞、脳血栓症、一過的脳虚血発作、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ピックウィック症候群等が挙げられる。本発明の医薬組成物は左心室肥大のリスクの低減等、肥満の２次的な結果のリスクの低減にも有用である。本発明の医薬組成物はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。
　「代謝症候群」とは、「成人の高血中コレステロールの検知・評価・治療に関する全国コレステロール教育計画専門家パネル」の３ 次報告書（ＡＴＰ－ＩＩＩ）に定義されている（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ他、ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），２００２年１月１６日，ｐ３５６－３５９）。簡単に述べると、腹部肥満、トリグリセリド過剰血、低ＨＤＬコレステロール、高血圧、空腹時高血糖のうち３つ以上の症状を持つ人は代謝症候群として定義される。
　「糖尿病」は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ 、Ｉ型糖尿病）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病）の両方を含む。Ｉ型糖尿病は、グルコース利用を調整するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏によって起きる。ＩＩ型糖尿病はインスリンのレベルが正常若しくは上昇している場合でさえも起き、組織がインスリンに対する適切な反応をできないために起きる。ＩＩ型糖尿病患者の多くは肥満でもある。本発明の医薬組成物はタイプＩ及びＩＩ型糖尿病のどちらの治療にも有用である。本発明の医薬組成物はＩＩ型糖尿病の治療に特に効果的である。本発明の医薬組成物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
　肥満及び肥満関連疾患の「治療」とは、肥満患者の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。治療の１つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満患者の体重と比較した、その患者の体重の減少が可能である。治療の別の結果として、過去の食事療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防することが可能である。治療の別の結果として、肥満関連疾患の発生及び／又は重症度の低減が可能である。治療の別の結果として、減少した体重の維持又は体重の管理が可能である。治療によって、全食物摂取量の減少あるいは炭水化物や脂肪のような特定の食成分の摂取の減少を含め、患者の食物やカロリーの摂取を適切に減少すること、栄養吸収の阻害、代謝率低下の抑制、体重減少する必要のある患者の体重抑制又は体重管理等が可能である。治療によって、代謝率の低下の抑制あるいはその追加的抑制ではなく、代謝率の上昇のような代謝率の変化をもたらすこと及び／又は体重減少によって通常もたらされる代謝抵抗を最小限にすることも可能である。
　肥満及び肥満関連疾患の「予防」とは、肥満のリスクを持つ人の体重を減少又は維持するための本発明の医薬組成物の投与を示す。予防の１つの結果として、本発明の医薬組成物の投与開始直前の肥満のリスクを持つ人の体重と比較した、その被験体の体重の減少が可能である。予防の別の結果として、過去の食餌療法、運動、あるいは薬物療法の結果減少した体重が再加重されないように予防すること（体重の管理）が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満の発生の予防が可能である。予防の別の結果として、肥満のリスクを持つ人の肥満が始まる前に治療を行う場合の、肥満関連疾患の発生及び／又は重篤度の減少が可能である。予防の別の結果として、体重増加に対する抵抗の延長が可能である。予防の別の結果として、体重の再加重の予防が可能である。更に、すでに肥満である患者に対する治療を開始する場合、上記の「治療」は、肥満関連疾患の発生、進行又は重い症状を防ぐことが可能である。
　本発明の医薬組成物は、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物である。
　ここで、「組み合わせてなる医薬組成物」には、各化合物を配合剤として使用する態様、キットとして使用する態様、同時に投与する態様、ある薬剤を他の薬剤と併用する態様も包含される。
　また、本発明は、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物を混合することを特徴とする、上記の医薬組成物の製造方法も包含する。
　本発明の医薬組成物は、詳しくは、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤を含む医薬組成物、又は、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有してなる薬剤を含むキットである。
　本発明の医薬組成物は、使用されるＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の量比に限定されるものではない。
　本発明の医薬組成物が配合剤である場合、配合されるＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びその製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対するＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、１００：１～１：１００であり、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは、５：１～１：５ である。
　本発明の医薬組成物がキットである場合、キットに備えられるＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物に対するＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の重量比は、例えば、１００：１～１：１００ であり、好ましくは１０：１～１：１０、より好ましくは、５：１～１：５ である。
　本発明の医薬組成物であるキットとは、例えば、以下のキットが挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
ａ）同一パッケージ内に 
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１経口投与薬剤、並びに、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２経口投与薬剤を含むキット。
ｂ)同一パッケージ内に 
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む経口投与薬剤、並びに、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む静脈点滴のためのバイアルを含むキット。
ｃ) 同一パッケージ内に 
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第１封入室、並びに、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む第２封入室を含むキット（輸液パック）。
ｄ）同一パッケージ内に 
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
ｅ)　同一パッケージ内に 
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を製薬上許容される担体及び／又は賦形剤との混合物として含む薬剤、並びに、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を併用する使用方法を記載した添付文書を含むキット。
　上記キットの１パッケージ内に含有される各バイアル、各薬剤等の数は限定されない。例えば、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ１～５個である。好ましくは、各バイアル又は各薬剤はそれぞれ１～３個である。
　本願明細書における「薬剤」とは有効成分である化合物を含有した組成物を意味する。「経口投与薬剤」とは、経口投与経路を用いて投与される薬剤を意味する。
　本発明の医薬組成物をキットとして使用する場合、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
　また別の態様としては、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を前投与し、その後、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を投与してもよい。
　また別の態様としては、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を同時に投与してもよい。
　本発明の医薬組成物、本発明の医薬組成物に用いられる薬剤（たとえば、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤）は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。
　本発明の医薬組成物に用いられる化合物（ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物又はＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物）の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム又は結晶セルロ－ス等が挙げられる。
　結合剤としては、メチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末又はラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム又はマクロゴ－ル等が挙げられる。
　坐剤の基剤としては、カカオ脂、マクロゴ－ル又はメチルセルロ－ス等が挙げられる。
　液剤又は乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
　本発明の医薬組成物に用いられる薬剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられるＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物又はＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、有効成分である本発明の医薬組成物に用いられるＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物又はＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、通常０．００５～５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明の医薬組成物の使用方法としては、例えば、以下が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
（１）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及び、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を同じ薬剤の一部として一緒に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法（上記配合剤を投与する予防又は治療方法）。
（２）組み合わせ治療の利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部としてＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及び、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を別々に投与する肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療方法（上記キットを使用する予防又は治療方法）。
　適当な投与レジメン、各投与における投与量、及び各薬剤の具体的な投与間隔は、使用する薬剤の具体的な組み合わせ、患者のコンディション及びコンディションの重篤度等に従うことになる。
　投与レジメンとしては、例えば、以下が挙げられる。これらは本発明の医薬組成物の投与レジメンを限定するものではない。
（１）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物及びＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の配合剤が１日１回～３回投与される。
（２）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１回～３回共投与される。
（３）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１回投与され、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が１日１～３回投与される。
（４）ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日～数週間後に、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
（５）ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が投与され、数日～数週間後に、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤及びＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤が併用される。
　本発明の医薬組成物はさらに他の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与による薬物療法は、食事療法、運動療法、他の薬物療法等と組み合わせて用いることもできる。
　「食事療法」としては、減食療法、低カロリー食（ＬＣＤ）療法、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）療法、減カロリー食（ＲＣＤ）療法等が挙げられる。
　「減食療法」とは、１日の摂取カロリーを１２００ｋｃａｌ程度に抑える軽めの食事療法である。
　「低カロリー食療法」とは、１日の摂取カロリーを約６００～１０００ｋｃａｌに制限する食事療法である。例えば、バランスの良い食事によって該低カロリーを摂取する、高脂肪食低カロリー食、高蛋白質低カロリー食等の特殊な栄養素が多く含まれた食事によって該低カロリーを摂取する、等が挙げられる。
　「超低カロリー食療法」とは、１日の摂取カロリーを約２００～６００ｋｃａｌに制限する食事療法である。重症肥満者を対象とした半飢餓療法である。
　「減カロリー食療法」とは、基礎代謝から算出される必要な１日カロリー量から約８００ｋｃａｌを減じた食事を摂取する食事療法である。
　本発明の医薬組成物と抗肥満療法を組み合わせて用いる場合、様々な投与レジメンを利用することができる。例えば、以下が挙げられる。
（１）食事療法及び/又は運動療法と本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を同時に開始する。
（２）本発明の医薬組成物を用いた薬物療法を開始するに、食事療法及び/又は運動療法を数日～数週間行い、体重をある程度減少させる。
　また、本発明は、以下の様態も包含する。
　ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を投与する工程を含む、体重減少を誘導若しくは促進する、又は体重を維持する若しくは管理する方法。
　本発明の医薬組成物に含有されるＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物及びＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物は、それぞれ異なる作用機序で体重減少を誘導する作用、体重減少を促進する作用及び／又は体重を維持若しくは管理するする作用を示す。
　さらに、本発明は以下の様態も包含する。
　ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
　ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する、
ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果の増強剤。
　ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物は、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物の肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療効果を増強することができる。そのため、本発明の医薬組成物は各化合物を単独で用いる場合と比べ、非常に効率的に肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療することができる。
なお、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物は、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
また、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物以外に、その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含んでいてもよい。
　その他の抗肥満作用を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物としては、食欲抑制作用を有する化合物（フェンフルラミン及びフルオキセチン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤；マジンドール等）、栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物（糖類吸収抑制作用を有する化合物（アカルボース、ボグリボース等のα‐グルコシダーゼ阻害剤；ダパグリフロジン、レモグリフロジン、ＫＧＴ－１０７５等のＳＧＬＴ－２阻害剤等）、脂肪吸収抑制作用を有する化合物（リパーゼ阻害剤（胃リパーゼ阻害作用を有する化合物；オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物等）、コレスチラミン、コレスチラミド等の胆汁酸吸着レジン等）、５ＨＴトランスポーター阻害剤、ＮＥトランスポーター阻害剤、ＣＢ－１アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリンアンタゴニスト、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニスト、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト、ＭＣＨ　Ｒ２アゴニスト／アンタゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ１受容体 アンタゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ２受容体アゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、レプチン、レプチンアゴニスト、レプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＣＣＫ－Ａアゴニスト、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦアゴニスト、ＣＮＴＦ誘導体、ＧＨＳアゴニスト、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、Ｍｃ４ｒアゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、ＵＣＰ－１、２及び３活性剤、β３アゴニスト、甲状腺ホルモンβアゴニスト、ＰＤＥ阻害剤、ＦＡＳ阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＤＧＡＴ２阻害剤、ＡＣＣ２阻害剤、グルココルチコイドアンタゴニスト、アシル－エストロゲン、脂肪酸トランスポーター阻害剤、ジカルボン酸トランスポーター阻害剤等が挙げられる。
　特に、脂肪吸収抑制作用を有する化合物が好ましく、さらには、リパーゼ阻害剤が好ましい。リパーゼ阻害剤の中でも、オルリスタット、リプスタチン、パンクリシン、セチリスタット等の膵リパーゼ阻害作用を有する化合物が好ましく、オルリスタットが好ましい。
　以下に、ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物として化合物（１）又は（２）を用い、ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として化合物（ａ）を用いて行った実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１９．８－２４．３ｇ、日本クレア社より供給）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ　Ｄｉｅｔ社製）を４週間与え、体重増加を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０－１０：３０、午後１５：３０－１８：００）、４０日間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の６群にふり分けた。すなわち、１）群：コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｍｌ／ｋｇ）、２）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ群、３）化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ群、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、これらに加え、共投与群として５）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、６）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群を設定した。化合物（ａ）は１日２回（午前８：３０－１０：３０、午後１５：３０－１８：００）経口投与を行った。一方、化合物（１）は１日１回午後１５：３０－１８：００に経口投与を行い、２）群と３）群については、午前は０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを経口投与した。これらを４０日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は２９．４－３４．３ｇであった。
　投与の結果、４０日後の体重は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ群で５．９ｇの抑制、３）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ群で７．７ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で３．３ｇの抑制となった。共投与群では５）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で８．０ｇの抑制、６）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群では９．６ｇの抑制となり、化合物（１）と化合物（ａ）を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較してより強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった（図１参照）。
　４０日間の摂食量は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ群で１１．８ｇの抑制、３）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ群で１２．７ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で５．６ｇの抑制となった。共投与群では５）群：化合物（１）１ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で１２．５ｇの抑制、６）群：化合物（１）１０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群では１４．７ｇの抑制となり、化合物（１）と化合物（ａ）を共投与すると、体重抑制作用同様、摂食量においてもそれぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
　７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１９．７－２３．３ｇ、日本クレア社より供給）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ　Ｄｉｅｔ社製）を６週間与え、体重増加を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０－１０：３０、午後１５：３０－１８：００）、３週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の４群にふり分けた。すなわち、１）群：コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｍｌ／ｋｇ）、２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、３）化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ＋化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群、化合物（ａ）、（２）ともに１日２回（午前８：３０－１０：３０、午後１５：３０－１８：００）経口投与を行った。これらを４２日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は３０．７－４１．７ｇであった。
　投与の結果、４２日後の体重は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で２．６７ｇの抑制、３）群：化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で３．０９ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で６．８ｇの抑制、化合物（ａ）と化合物（２）を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用の和より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった（図２参照）。
　４２日間の摂食量は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で８．６３ｇの抑制、３）群：化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で５．９８ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋化合物（２）１０ｍｇ／ｋｇ群で１４．０４ｇの抑制、化合物（ａ）と化合物（２）を共投与すると、それぞれの薬物単独の作用と比較して強い摂食抑制効果が得られることが明らかとなった。
参考例１
　７週齢雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１８．８－２５．０ｇ、日本クレア社より供給）に高脂肪食（Ｔｅｓｔ　Ｄｉｅｔ社製）を４週間与え、体重増加を誘導した。その後、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学社製）水溶液を１日２回（午前８：３０－１０：３０、午後１６：００－１８：００）、４週間経口投与し、本操作に対して馴化させた。マウスの体重と上記馴化期間における体重変化量をもとに以下の４群にふり分けた。すなわち、１）群：コントロール群（０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｍｌ／ｋｇ）、２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群、３）シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ＋シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群、化合物（ａ）、シブトラミンともに１日２回（午前８：３０－１０：３０、午後１６：００－１８：００）経口投与を行った。これらを４２日間実施した。なお、薬物投与開始時のマウス体重は２９．２－３８．１ｇであった。
　投与の結果、４２日後の体重は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で１．９ｇの抑制、３）群：シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で１．３ｇの抑制、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で２．５ｇの抑制、化合物（ａ）とシブトラミンを共投与すると、それぞれの薬物単独の作用より強い体重抑制効果が得られることが明らかとなった（図３参照）が、その程度はＭＣＨアンタゴニストである化合物（１）や（２）との組み合わせに対して劣っていた。
　４２日間の摂食量は１）群：コントロール群に比較して２）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群で４．０ｇの抑制、３）群：シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で１．２ｇの増加、４）群：化合物（ａ）５０ｍｇ／ｋｇ群＋シブトラミン６．２５ｍｇ／ｋｇ群で０．２ｇの抑制、化合物（ａ）とシブトラミンを共投与すると、化合物（ａ）による摂食抑制作用がほぼ消滅した。
　本発明の医薬組成物は、肥満若しくは肥満関連疾患の予防又は治療に非常に有用である。また、該医薬組成物は肥満における体重管理に非常に有用である。

Claims (14)

  1. ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物と、
    ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を組み合わせてなる医薬組成物。
  2. 配合剤である、請求項１記載の医薬組成物。
  3. ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤と
    ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤を含むキットである、請求項１記載の医薬組成物。
  4. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
    式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
    Ｙは－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは１又は２である）又はＣＯ－であり、
    Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Ｒａ及びＲｂは一緒になってアルキレンを形成してもよく、
    Ｘは
    置換若しくは非置換のアルキレン、
    置換若しくは非置換のアルケニレン、
    置換若しくは非置換のＣＯ－アルキレン、
    置換若しくは非置換のＣＯ－アルケニレン又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    は置換若しくは非置換のシクロアルキレン、置換若しくは非置換のシクロアルケニレン、置換若しくは非置換のビシクロアルキレン、置換若しくは非置換のアリーレン又は置換若しくは非置換のヘテロ環ジイルであり、ｐ及びｑは各々独立して０～２の整数である）であり、
    －ＮＲｂ－Ｘ－は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    はピペリジンジイル、ピペラジンジイル、ピリジンジイル、ピラジンジイル、ピロリジンジイル又はピロールジイルであり、Ｕはアルキレン又はアルケニレンである）であってもよく、
    Ｗは単結合、ＮＲ７、ＯＣＯＮＲ７、ＣＯＮＲ７、ＣＳＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ又はＮＲ７ＣＳであり、
    Ｒ７は水素又はアルキルであり、
    Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基、置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
    である化合物である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  5. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
    式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    ［式中、Ｒａは置換若しくは非置換のアルキル又はシクロアルキルであり、
    Ｙは－Ｓ(Ｏ)２－であり、
    Ｒｂは水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Ｘは
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は各々独立して水素又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    は置換若しくは非置換のシクロアルキレンであり、ｐ及びｑは各々独立して０～２の整数である）であり、
    Ｗは単結合、ＮＲ７又はＣＯＮＲ７であり、
    Ｒ７は水素又はアルキルであり、
    Ｚａは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基である］
    である化合物である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
    式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ１はアルキル、
    Ｒ２は水素又はアルキル、
    Ｚは置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換の炭化水素環式基又は置換若しくは非置換のヘテロ環式基）で示される化合物である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で示される化合物である、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療又は肥満における体重管理のために用いられる、請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 肥満関連疾患が、過食症、高血圧、耐糖能異常、糖尿病、代謝症候群、脂質代謝異常、動脈硬化症、高尿酸血症、痛風、脂肪肝、蛋白尿、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、変形性関節症、腰痛症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、冠動脈疾患、脳梗塞、月経異常、プラダーウィリー症候群、フレーリッヒ症候群又はピックウィック症候群である請求項８記載の医薬組成物。
  10. ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
    ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
  11. ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、請求項１０記載の薬剤。
  12. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤との併用するための、
    ＭＣＨ　Ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤。
  13. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する薬剤の肥満若しくは肥満関連疾患の予防若しくは治療効果又は肥満における体重管理効果を増強させるためのものである、請求項１２記載の薬剤。
  14. ＮＰＹ　Ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    で示される化合物である、請求項１０～１３のいずれかに記載の薬剤。
PCT/JP2010/069812 2009-11-11 2010-11-08 Ｍｃｈ ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とｎｐｙ ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物 WO2011058943A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011540493A JPWO2011058943A1 (ja) 2009-11-11 2010-11-08 Ｍｃｈｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とｎｐｙｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-257880 2009-11-11
JP2009257880 2009-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011058943A1 true WO2011058943A1 (ja) 2011-05-19

Family

ID=43991602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/069812 WO2011058943A1 (ja) 2009-11-11 2010-11-08 Ｍｃｈ ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とｎｐｙ ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2011058943A1 (ja)
WO (1) WO2011058943A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013002313A1 (ja) * 2011-06-29 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 体重管理薬
WO2023242810A1 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 Richter Gedeon Nyrt. Mchr1 antagonists for the treatment of prader-willi syndrome

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037826A1 (fr) * 1999-11-26 2001-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Antagonistes npyy5
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
JP2005533849A (ja) * 2002-07-18 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 肥満治療のための組み合わせ療法
WO2006001318A1 (ja) * 2004-06-24 2006-01-05 Shionogi & Co., Ltd. スルホンアミド化合物
WO2008026563A1 (fr) * 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Dérivé d'hydrazine amide
WO2010098298A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 塩野義製薬株式会社 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001037826A1 (fr) * 1999-11-26 2001-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Antagonistes npyy5
JP2005533849A (ja) * 2002-07-18 2005-11-10 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 肥満治療のための組み合わせ療法
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
WO2006001318A1 (ja) * 2004-06-24 2006-01-05 Shionogi & Co., Ltd. スルホンアミド化合物
WO2008026563A1 (fr) * 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Dérivé d'hydrazine amide
WO2010098298A1 (ja) * 2009-02-27 2010-09-02 塩野義製薬株式会社 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013002313A1 (ja) * 2011-06-29 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 体重管理薬
WO2023242810A1 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 Richter Gedeon Nyrt. Mchr1 antagonists for the treatment of prader-willi syndrome

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2011058943A1 (ja) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA3181092A1 (en) Tryptamine prodrugs
JP3950337B2 (ja) 悪性腫瘍治療薬
CN112566909A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
US20180237424A1 (en) Fgfr3 antagonists
CN115304593B (zh) 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用
JP6781148B2 (ja) ヒドロキシステロイド化合物、それらの中間体、それらの調製方法、組成物および使用
EP3458448A1 (en) Methods of using fasn inhibitors
EP3426239A1 (en) Compounds for the treatment of hyperglycaemia
EA009680B1 (ru) Иммуномодулирующие гетероциклические соединения
WO2019053429A1 (en) CHIRAL BETA-HYDROXYETHYLAMINES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF HYPERGLYCEMIA
US20200277278A1 (en) Deuterium Atom-Substituted Indole Formamide Derivative, Preparation Method Therefor, and Medical Applications Thereof
WO2011058943A1 (ja) Ｍｃｈ ｒ１アンタゴニスト活性を有する化合物とｎｐｙ ｙ５受容体アンタゴニスト活性を有する化合物を組み合わせてなる医薬組成物
US9238632B2 (en) 3-cyanoanilinoalkylarylpiperazine derivative and use thereof in preparing drugs
TW200418820A (en) Use of kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes by increasing the number of islets of Langerhans cells
WO2010098298A1 (ja) 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物
US20080242657A1 (en) Treatment of Tremor with Histamine H3 Inverse Agonists or Hist Amine H3 Antagonists
MXPA04006716A (es) Derivados de carboxamidina y su uso en el tratamiento de enfermedades vasculares.
JP5019396B2 (ja) 糖代謝改善剤
JP6843845B2 (ja) １，４−ジ−（４−メチルチオフェニル）−３−フタロイルアゼチジン−２−オンおよびその誘導体
AU2013318962B2 (en) Coumarin derivative
US20040235866A1 (en) Lymphocytic activation inhibitor and remedial agent for autoimmune disease
WO2009073138A2 (en) Treatment of metabolic syndrome with novel amides
JPH05503705A (ja) ５―酸素化―２，４，６―トリアミノピリミジン類
EP4079306A1 (en) Therapeutic agent containing fused pyrimidine compound as active ingredient
US11884627B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10829902

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011540493

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10829902

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1