WO2012099258A1 - 脱毛症治療剤 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to A-type natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP), C-type natriuretic peptide (CNP), derivatives of these natriuretic peptides (NP), and these NPs.
  • Alopecia, dandruff, gray hair and seborrheic scalp comprising the above NP chimeric peptides or derivatives of these NP chimeric peptides (hereinafter collectively referred to as “natriuretic peptide (NP)”) as active ingredients It relates to a therapeutic agent and / or a preventive agent.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for alopecia, dandruff, gray hair, and seborrheic scalp comprising, as an active ingredient, BNP, CNP, a derivative of BNP, a derivative of CNP, a chimeric peptide of CNP or BNP, or a derivative thereof, and / or It relates to preventive agents.
  • a therapeutic agent for alopecia, dandruff, gray hair, and seborrheic scalp comprising, as an active ingredient, BNP, CNP, a derivative of BNP, a derivative of CNP, a chimeric peptide of CNP or BNP, or a derivative thereof, and / or It relates to preventive agents.
  • the therapeutic agent and / or the preventive agent are simply referred to as a therapeutic agent.
  • Alopecia is a disease in which body hair decreases. Hair loss in alopecia can occur anywhere in the whole body, not just the hair. Many of them are not related to life and death, but since they are accompanied by serious mental pain due to their appearance problems, an excellent preventive and therapeutic agent for alopecia is desired. In addition, since alopecia often involves fading of hair color, preventive and therapeutic agents for hair fading associated with alopecia are desired. Furthermore, since alopecia often involves deterioration of the hair quality such as thinning of the hair or shortening of the hair, a preventive and therapeutic agent for the deterioration of hair quality associated with alopecia is desired.
  • alopecia are ata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia , Alopecia due to radiation exposure, hair loss (Trichotiromania), postmenopausal alopecia, etc.
  • alopecias are based on different causes even though the symptoms of hair loss are the same, so the treatment methods are also different.
  • androgenetic alopecia based on the action of androgen and alopecia areata suspected of being an immune disease are very different diseases.
  • postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia, alopecia due to radiation exposure are based on different causes It is thought that there is no effective treatment.
  • Alopecia areata is a coin-sized circle with a clear, patchy hairline that often suddenly occurs without subjective symptoms or prodromal symptoms, and if it does not heal spontaneously, then the range gradually expands and is intractable. It is sexual alopecia. Alopecia areata is suspected of being an autoimmune disease, but the cause is not yet known, and the decisive treatment method is not known.
  • Alopecia areata is an autoimmune disease such as thyroid disease represented by Hashimoto's disease, vitiligo vulgaris, systemic lupus erythematosus, indirect rheumatism, myasthenia gravis, bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, etc. It is known that it may be associated with other atopic diseases.
  • Male pattern alopecia is alopecia due to the effect of male hormones acting on androgen-sensitive hair follicles to soften hair, and affects about half of men and 10-20% of women. It is thought that genetic predisposition is greatly concerned, and in male androgenetic alopecia, the hair on the frontal region and the top of the head becomes soft and thin and eventually the hairline of the forehead recedes and the hair on the top of the head I lose my hair. On the other hand, in female androgenetic alopecia, it is common that the hairline of the entire head becomes thin, centering on the parietal region and the frontal region, without changing the hairline. In male androgenetic alopecia, finasteride cannot be used for female androgenetic alopecia because only about a quarter of patients improve with finasteride and it is contraindicated to administer finasteride to women. .
  • Postpartum alopecia is alopecia in which hair that has maintained its growth phase due to estrogen enters a rest period at a stretch by parturition and hair loss increases. Hair loss in postpartum alopecia usually starts around 2 months after birth and lasts until about 6 months after birth, but usually returns within 1 year unless it is an elderly birth, so in most cases no special treatment is required However, hair may not recover naturally.
  • Female pattern alopecia is alopecia that is thought to be caused by a decrease in the amount of female hormone estrogen relative to the amount of androgens in the bloodstream. It often develops after menopause, in which case it is also called postmenopausal alopecia. Female pattern alopecia may be ameliorated by hormone replacement therapy, but is often refractory.
  • Seborrheic alopecia is alopecia caused by excessive secretion of sebum to the scalp, which causes pores and roots to become inflamed by closing the pores, resulting in hair loss. Seborrheic alopecia improves to some extent by removing sebum by washing the hair, but it is likely to recur and is intractable.
  • Critical alopecia is alopecia caused by dandruff closing pores and causing inflammation.
  • Critical alopecia is often caused by excessive shampooing, and although it can be relieved by reducing the number of shampooing times or using a shampoo with weak cleaning power, it tends to recur and is refractory.
  • Hair loss (Trichotiromania) is alopecia caused by hair loss. Hair loss is a symptom that arises as a result of morbid anxiety and can be treated with behavioral or psychotherapy.
  • Senile alopecia is alopecia in which the whole body hair, including the entire hair, gradually becomes thinner with aging regardless of gender differences. It is considered as a natural phenomenon that appears in many people due to aging, and is not currently targeted for treatment. However, as life expectancy increases, societal demands to improve the quality of life for the elderly are increasing, and improvements are required.
  • Cancer chemotherapeutic alopecia is alopecia as a side effect of anticancer treatment with cancer chemotherapeutic agents.
  • the shock of a patient who loses not only the hair but also the body hair of every part, such as eyebrows, eyelids, nose hair, armpit hair, and pubic hair, is great even if given prior explanation. Therefore, it is a hindrance to the implementation of cancer chemotherapy, so the need for treatment is high.
  • alopecia associated with radiation exposure is also alopecia that occurs based on the same mechanism as cancer chemotherapeutic alopecia in that it selectively kills cancer cells by impairing cell division. . Therefore, any drug capable of treating alopecia associated with cancer chemotherapy can also treat alopecia associated with radiation exposure.
  • alopecia due to drug side effects such as antithyroid, anticoagulant, thallium, psychotropic agent, ⁇ -blocker, alopecia due to fungi, hair loss due to endocrine abnormalities such as hypopituitarism, hypothyroidism or enhancement Dystrophy, nutritional disorders, hypoalbuminemia, cachexia, iron deficiency anemia, zinc deficiency, homocystinuria, alopecia due to metabolic disorders such as cirrhosis, toxic alopecia, high fever, labor, major surgery, rapid weight Loss and alopecia due to serious illness are known, but these can be dealt with by removing the respective causes.
  • female pattern alopecia, seborrheic alopecia and critical alopecia can be dealt with to some extent by removing their respective causes, but are likely to recur and are refractory.
  • the cause of female pattern alopecia is thought to be hormonal balance, indications for hormone replacement therapy are menopause, osteoporosis and hyperlipidemia, and female pattern alopecia is not indicated. Since there is a risk of carcinogenesis caused by hormone replacement therapy, hormone replacement therapy is not performed for the purpose of treating female pattern alopecia. Male pattern baldness has not yet been adequately treated, and alopecia areata has little known cause.
  • alopecia that is difficult to treat among alopecia is alopecia areata and male pattern alopecia.
  • Drugs that can be used to treat androgenetic alopecia include vasodilators such as minoxidil, carpronium chloride and various extracts, androgen activity inhibitors such as finasteride, female hormones such as estrogen, estradiol, and progesterone, antifungal
  • vasodilators such as minoxidil, carpronium chloride and various extracts
  • androgen activity inhibitors such as finasteride
  • female hormones such as estrogen, estradiol, and progesterone
  • antifungal There are drugs such as ketoconazole, pentadecane, cytopurine (6-benzylaminopurine), t-flavanone, and adenosine.
  • “Dermatological treatment guidelines for male pattern alopecia 2010” by the Japanese Dermatological Association recommends that the above-mentioned drugs have a recommendation level A (strongly recommended to do), a recommendation level B (recommended to do), a recommendation level Evaluation is based on five levels: C1 (you may consider doing it, but there is no sufficient basis), recommendation level C2 (not recommended because there is no basis), and recommendation level D (recommended not to do) .
  • a treatment method of recommendation degree A minoxidil, a vasodilator, and finasteride, a testosterone 5 ⁇ -reductase inhibitor, are mentioned.
  • Minoxidil topical solution for male cases “5% minoxidil topical solution for male cases “1% Minoxidil topical solution should be used as a first-line treatment for female cases and for female cases”, and “Finasteride” should be used as a first-line treatment for male cases. On the other hand, it should not be used for female cases. " On the other hand, the guideline categorizes the C1 recommendations for carpronium chloride, pentadecane, cytopurine, t-flavanone, adenosine and ketoconazole as “you may consider doing it but there is no good basis”. About cephalanthin, the recommendation sentence “It is better not to use” is attached, and it is classified into the recommendation degree of C2.
  • minoxidil has side effects such as drug-induced contact alopecia, hair hyperplasia, blood pressure lowering, heart rate reduction, etc., and there is a problem that the symptoms relapse immediately after stopping use.
  • Female hormone drugs are at risk of thrombosis.
  • finasteride has side effects such as prostate hyperplasia, erectile dysfunction, and ejaculation disorders, and symptoms relapse after use and are contraindicated in pregnant women.
  • Non-patent Document 3 the clinical effect of finasteride was confirmed based on the photographic evaluation of the parietal region. That is, although the hair thickening effect of finasteride at the parietal region or O-type site of male pattern alopecia has been confirmed, there is no known evidence of the hair growth effect on hair loss at the frontal region or M-type site. Therefore, for male pattern alopecia, it shows a clear therapeutic effect, persists for a certain period even if it is discontinued, shows clear efficacy against hair loss other than the top of the head, and has fewer side effects. Treatment is needed.
  • Alopecia areata is the most common disease of acquired alopecia and occurs in 0.1 to 0.2% of the population in the United States, which seems similar in Japan It is. Alopecia areata can be affected at any age. A quarter of alopecia areata develops before the age of 15 and is alopecia relatively common in children. Severe alopecia areata is also common in children, such as all head and whole body. There is no gender difference in alopecia areata. About one-quarter of patients with alopecia areata have characteristic symptom changes such as small dents and lateral grooves.
  • alopecia areata is basically refractory as the hair loss area is larger, severity classification based on the hair loss area has also been considered (Non-patent Document 4).
  • Patients with alopecia areata have many physical problems other than hair loss, but the patient suffers deeply, and mental damage and QOL decrease are large. Therefore, not treated with any method but is positioned as skin diseases should not, effective treatment method at present, little.
  • alopecia The clinical classification of alopecia areata depends on the number, extent and form of alopecia, [1]. Normal alopecia areata Single type: A single bald area is observed Multiple type: Multiple bald areas are recognized [2]. Total head alopecia: A bald patch spread to the entire head [3]. Generalized alopecia: Alopecia that spreads throughout the body [4]. Serpentine alopecia: Classified as a band with hairline hair loss.
  • the alopecia areata evaluation guideline in the United States determines the severity based on the ratio of the hair loss area to the total area of the head (S) and the degree of hair loss other than the head (B). is doing.
  • S0 No hair loss is observed.
  • S1 Less than 25% of hair loss nest
  • S2 25-49% of loss of hair
  • S3 50% to 74% hair loss nest
  • S4 75 to 99% of hair loss nest
  • S5 100% hair loss
  • B0 No hair loss other than the head
  • B1 Partial hair loss other than the head is observed
  • B2 It is defined as hair loss of the whole body, and alopecia areata is more severe as the range of hair loss is wider It is incurable.
  • Non-patent Document 5 The etiology of alopecia areata is recently considered to be an autoimmune disease against hair follicle tissue.
  • Non-patent Document 6 Alopecia in which alopecia is caused by aggravation of atopic dermatitis is called atopic alopecia.
  • atopic alopecia patients with filaggrin gene abnormality tend to have severe alopecia areata (Non-patent Document 7).
  • lymphocytes infiltrate around the hair follicle, and eosinophils and mast cells also infiltrate.
  • CD4 positive T lymphocytes account for 60 to 80%
  • CD8 positive T lymphocytes account for 20 to 40%
  • many HLA-DR positive cells and INF- ⁇ positive cells are found (Non-patent Document 8).
  • Non-patent Document 9 there is also a report that the frequency of atopy and autoimmune disease in alopecia areata patients is not different from that of healthy individuals. Moreover, even though some relationship between alopecia areata and immune abnormality has been suggested, no specific causal relationship is known.
  • Examples of drugs that can be used to treat alopecia areata include steroids such as diflorazone, betamethasone, dexamethasone, clobetasol, prednisolone, mometasone, methylprednisolone, deprodon, diflupredonate, fluocinonide, amsinonide, triamcinolone, difluprednate, hydrocortisone, Second-generation antihistamines such as azelastine, glycyrrhizin, methionine and glycine, glycyrrone (registered trademark), carpronium chloride, cephalanthin, minoxidil, cyclosporin A, katsushika kouryu oyster bath, half There are summer kobokuto, biotin, anthralin (disranol), tricyclic antidepressant and so on.
  • steroids such as diflorazone, betamethasone, dexa
  • alopecia areata
  • local immunotherapy that modifies immunity by bringing the hair loss part into contact with a hair removal part by contacting a synthetic reagent called SADBE (squalic acid dibutyl ester) or DPCP (diphenylcyclopropenone), snowy carbonic acid or Cooling therapy with liquid nitrogen, linear polarized near-infrared radiation therapy (super riser therapy), PUVa therapy, a combination of psoralen and long-wave ultraviolet (UVA), stellate ganglion block, hypnosis, acupuncture Is done.
  • SADBE synthetic reagent
  • DPCP diphenylcyclopropenone
  • UVA linear polarized near
  • “Japanese Dermatological Association Alopecia Alopecia Clinical Practice Guidelines 2010 Edition” (Non-patent Document 10) has a recommendation level A (strongly recommended), recommendation level B (recommended to do), Evaluation is based on five levels: recommendation level C1 (you may consider doing it, but there is no sufficient basis), recommendation level C2 (not recommended because there is no basis), and recommendation level D (not recommended) ing.
  • recommendation level A there is no treatment method of recommendation level A, and local steroid injection and local immunotherapy are listed as the treatment method of recommendation level B.
  • the recommended degree of treatment is C1 for steroid pulse therapy by intravenous drip infusion for "adult patients with S2 or more that progress rapidly within 6 months after onset”, and for steroid pulse therapy for oral or internal steroid pulse therapy "S2 and higher adult cases” is recommended to use the second generation antihistamines as "one of the combination therapy for single and multiple cases with atopic predisposition", each with the recommended degree of C1.
  • the guideline also states that cephalanthin, glycylone, topical steroids, topical carpronium chloride, topical minoxidil, cooling therapy, linearly polarized near-infrared radiation therapy, and PUVA therapy have not been fully demonstrated at this stage. However, it is classified into the recommendation degree C1 “considering medical treatment results”.
  • Cyclosporin A and Keishika Karyukyo Oyakuto are classified into a recommendation degree C2 with a recommendation sentence “not recommended at present”. Furthermore, anthralin, tricyclic antidepressants, stellate ganglion block, and hypnosis are classified as recommendation level C2 with a recommendation of “do not use” or “do not do”. ing. Acupuncture is classified as a recommendation level D because it does not reach the level of medical evaluation.
  • Non-patent Document 11 The prognosis of alopecia areata is low in the possibility of healing in cases where the baldness has a long duration or in cases where there is a history of atopic disease or autoimmune endocrine disease.
  • Non-patent Document 12 According to reports from multiple institutions in Europe and the United States, 34 to 50% of all patients move to the all head type or the generalized type, and in that case, the recovery rate is very low, 10% or less (Non-patent Document 12 ). In adult cases with a hair loss area of less than 50%, 56% recovered, but with alopecia areata having a hair loss area of 50% or more, the recovery rate was only 3.7% (Non-patent Document 13).
  • female pattern alopecia and its treatment method
  • the growth period of hair is shortened and the rest period is prolonged due to the loss of hormone balance.
  • the number of hairs coming out from one pore decreases, the hair itself becomes less than half that of a normal state, or the color of the hair becomes lighter.
  • a state where the scalp from the gap hair around the crown portion becomes visible is observed as overall thinning pattern that is.
  • Non-patent Document 25 states that the division of the division from the top of the head to the front of the head is considered to be important as an early symptom of female pattern baldness, based on the spread of branches of the Christmas tree. ing.
  • Female pattern baldness is usually older than male pattern baldness and is often found in the 40s to 50s or after menopause. Since the administration of finasteride, which suppresses the activation of testosterone to dihydrotestosterone, was ineffective for menopausal women, the general idea that female thinning hair is not homogeneous with androgenetic alopecia. Thus, female pattern alopecia is diagnosed clearly from male pattern baldness based on gender, age, and diffuse alopecia.
  • the cause of female pattern alopecia is caused by a decrease in estrogen due to menopause, as well as a decrease in female hormones due to rapid diet, stress, and withdrawal of oral contraceptives.
  • Finasteride is virtually contraindicated in the treatment of female pattern alopecia because finasteride cannot be used for female pattern alopecia in women who are pregnant or breastfeeding. Minoxidil and cephalanthin are less effective against female pattern baldness. The effect of female pattern alopecia with female hormone replacement therapy is not known. Thus, there is no effective treatment method for female pattern alopecia.
  • Seborrheic alopecia and method of treatment thereof In seborrheic alopecia, sebum is constantly secreted in large quantities from the pores, and the pores are blocked to the naked eye. Therefore, when the sebum is removed, the pores become red due to inflammation, and hair loss occurs due to this inflammation, so diagnosis is relatively easy.
  • seborrheic alopecia The cause of seborrheic alopecia is thought to cause inflammation due to abnormal growth of resident bacteria of the scalp due to excessively secreted sebum, and by appropriately removing sebum from pores with a mild shampoo Although a certain therapeutic effect can be expected, it is difficult to maintain an appropriate sebum. In addition, it is said that the breeding of malassezia which is a kind of fungus is also contributed, and there may be a therapeutic effect by an antifungal agent for external use. Improvement is difficult and there is little cure for seborrheic alopecia.
  • Alopecia areata is a disease in which dandruff becomes casabata-like, and a large amount of dandruff occurs abnormally enough to block pores and cause inflammation. Is relatively easy. The cause is said to be that abnormal bacteria on the scalp grow abnormally due to abnormal hormone balance, which leads to hair loss.
  • steroid treatment is most effective among existing treatments, but this method takes time to complete, or treatment becomes difficult when symptoms become chronic It is not a recommended treatment because it is easy to fall into.
  • Senile alopecia is alopecia in which hair loss and thinning occurs in the body hair of the whole body including the entire head with aging regardless of gender differences.
  • the scalp is often dried and blood vessels can be seen through the skin.
  • Treatment of senile alopecia is difficult because the body's ability to make new cells declines due to aging.
  • the possibility of hair growth is improved by activating the hair papilla by massaging the scalp, etc., and there is no treatment method at all.
  • Cancer chemotherapeutic alopecia is a cancer chemotherapeutic agent that selectively kills cancer cells that are actively dividing by cancer chemotherapeutic agents. Similarly, it is alopecia caused by damaging hair matrix cells in which cell division is active.
  • Common names include, for example, cyclophosphamide, ifosfamide, doxorubicin, amrubicin, paclitaxel, docetaxel, irinotecan, epirubicin, etoposide, actinomycin D, bleomycin, vincristine, vinorelbine, carboplatin, methotrexate, cisplatin, melphalane, fluorouracil, fluorouracil, fluorouracil, It is known that alopecia is caused by chemotherapeutic agents such as capecitabine, tegafur, gimeracil, oteracil potassium, vinblastine, and ixaviberon.
  • chemotherapeutic agents such as capecitabine, tegafur, gimeracil, oteracil potassium, vinblastine, and ixaviberon.
  • cancer chemotherapeutic alopecia begins with the start of administration of a chemotherapeutic agent, and hair loss begins after 10 days, hair loss becomes conspicuous after 20 days, and all body hairs are lost after 30 to 60 days. .
  • the recovery of body hair after the completion of cancer chemotherapy usually starts with 3-6 months after the end of administration of the chemotherapeutic agent, and the body hair almost recovers after about 8-12 months.
  • cancer chemotherapeutic alopecia is caused by damage to hair matrix cells in the hair follicle by the cancer chemotherapeutic agent, so that the recovery of body hair after completion of cancer chemotherapy depends on the degree of damage of the hair matrix cells.
  • the hair quality may drop, and the color of the hair and the thickness of the hair may change, and if it is severe, it may recover only to the way it grows.
  • the body hair recovers, the state without body hair continues for a period of half a year to a year and a half, and during that period, the appearance changes drastically, coupled with anxiety about the cancer itself for the patient. It is a great pain.
  • CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events
  • Cancer chemotherapeutic alopecia has no prevention or treatment. Therefore, until the cancer chemotherapeutic alopecia spontaneously recovers, there is only a coping method that makes the hair look natural by substituting the hair with a wig, writing eyebrows with eyebrows, and using eyelashes with eyelashes.
  • alopecia areata, male pattern alopecia, female pattern alopecia, postpartum alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia, respectively
  • their treatment is also very limited.
  • treatment with minoxidil or finasteride is recommended, but the effect is weak.
  • natriuretic peptides As natriuretic peptides (NP; natriuretic peptide), three kinds of natriuretic peptide families are known. Specifically, atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP) B-type natriuretic peptide) and C-type natriuretic peptide (CNP), which are mainly known in the order of 28, 32 and 22 amino acids, respectively. .
  • ANP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • ANP and BNP ANP is synthesized primarily in the atria and BNP is synthesized primarily in the ventricle and is secreted from the heart to the whole body.
  • ANP and BNP circulating in the blood are said to be almost 100% heart-derived. It has been reported that these ANP and BNP are deeply involved in pathological conditions such as hypertension, cardiac hypertrophy, heart failure, myocardial infarction, valvular disease, arrhythmia, and pulmonary hypertension.
  • Human ANP is a peptide consisting of 28 amino acids that is produced and secreted by atrial cells. The 7th cysteine and the 23rd cysteine form a cyclic structure by disulfide bonds in the molecule. ANP exhibits diuretic action in the kidney and relaxes / expands vascular smooth muscle in blood vessels.
  • human BNP is a peptide consisting of 32 amino acids produced and secreted by ventricular cells, and the 10th cysteine and the 26th cysteine form a cyclic structure by disulfide bonds in the molecule. BNP also has diuretic and vasodilatory effects.
  • BNP is a peptide isolated and identified from pig brain in 1988 and is also called brain natriuretic peptide.
  • Both ANP and BNP bind to the receptor NPR-A (also known as GC-A) having a guanylate cyclase domain, and promote the production of cGMP to express the above action.
  • NPR-A also known as GC-A
  • ANP promotes secretion in association with an increase in atrial fullness pressure in congestive heart failure or the like, and functions to reduce symptoms such as congestive heart failure by the above-described action.
  • BNP also promotes secretion in the case of myocardial infarction, and functions to relieve various symptoms associated with myocardial infarction by the above-described action (Non-patent Document 14).
  • the origin of BNP in the blood is mostly from the ventricle, but a part is also secreted from the atria.
  • ANP hANP
  • BNP congestive heart failure
  • CNP Since CNP was first discovered in the brain, it was thought that it functions as a neuropeptide, but it was later revealed that it also exists in the periphery. In particular, in the vascular wall, smooth muscle cells have many CNP-specific receptors, and monocytes / macrophage cells and endothelial cells produce CNP. It is thought to be involved in the suppression of growth. From this, it is possible to prevent intravascular restenosis that occurs at a certain frequency and is clinically problematic after patients with ischemic heart disease undergo percutaneous coronary angioplasty (PTCA) by administration of CNP. The possibility of clinical application is currently being investigated.
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • CNP cardiac hypertrophy and fibrosis after myocardial infarction are markedly improved and cardiac function is improved.
  • heart fibrosis causes diastolic dysfunction and arrhythmia
  • CNP has a strong inhibitory effect on fibroblast proliferation, so research as a therapeutic agent for heart fibrosis has also been conducted.
  • CNP is a hormone provided in the body, there is little concern about side effects, and it is expected to be applied as a clinical therapeutic agent for arteriosclerotic diseases and heart diseases.
  • CNP-22 having 22 amino acids, CNP-53 having 53 amino acids with 31 amino acid residues added to the N-terminal thereof, and the like are known.
  • Natriuretic peptide receptor NP receptors include NPR-A receptor having a guanylate cyclase domain (also known as GC-A), NPR-B receptor having a guanylate cyclase domain (also known as, GC-B), three types of receptors, NPR-C receptors that do not have a guanylate cyclase domain, are known, ANP is an NPR-A receptor and an NPR-C receptor, and BNP is an NPR- It is known that CNP can bind to the A and NPR-C receptors and the NPR-B and NPR-C receptors, respectively.
  • NPR-A receptor activation of the NPR-A receptor results in vasodilatory action, diuretic action and cell growth inhibitory action.
  • NPR-B receptors are abundant in vascular smooth muscle cells and are thought to bring about an inhibitory effect on the proliferation of vascular smooth muscle cells.
  • the NPR-C receptor is also called a clearance receptor, and is thought to remove blood NP and regulate the concentration of tissue NP.
  • natriuretic peptide has historically been first discovered as ANP as a peptide secreted by the atrium, and its vasodilatory action and diuretic action attracted attention. Later, BNP and CNP were found as peptides similar to ANP. From such historical background, attention has been focused on the relationship between the natriuretic peptide and immunity related to the cardiovascular system.
  • Non-patent Document 15 CNP knockout mice show a dwarfism-like phenotype due to poor cartilage growth (Non-patent Document 15), and CNP can be expected to promote regeneration of articular cartilage. There is also interest in the relationship between and natriuretic peptides. However, this document does not describe the association between CNP and alopecia.
  • ANP suppresses the secretion of macrophages by tumor necrosis factor ⁇ (TNF- ⁇ ) and interleukin 1 ⁇ (IL1 ⁇ ), which are inflammatory cytokines, suggesting a role in arthritis and sepsis (non-patent literature) 16).
  • TNF- ⁇ tumor necrosis factor ⁇
  • IL1 ⁇ interleukin 1 ⁇
  • Non-patent Document 17 it has been reported that the BNP concentration in blood increases in parallel with rejection of heart transplantation, suggesting that it is involved in immune regulation in the cardiovascular system.
  • this document does not describe the relationship between BNP and alopecia.
  • Non-patent Document 18 Kuroski de Bold et al examined the immunoregulatory effect of natriuretic peptide, focusing on the increase in blood BNP concentration during rejection at heart transplantation. Both ANP and BNP suppress lymphocyte proliferation (Non-patent Document 18). However, this document does not describe the relationship between NP and alopecia.
  • BNP is an inflammatory cytokine such as arachidonic acid, prostaglandin E2 (PGE2), leukotriene B4 ( LTB4) and interleukin 10 (IL10), which is an anti-inflammatory cytokine, both promote the release of macrophages, and thus have been reported to have some kind of inflammation-regulating action. It was not possible to conclude whether it worked or promoted (Non-patent Document 19). This document also does not describe the relationship between BNP and alopecia.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • LTB4 leukotriene B4
  • IL10 interleukin 10
  • Non-patent Document 20 It has been reported that CNP is secreted from macrophages (Non-patent Document 20). In addition, Scotland et al reported that CNP suppressed platelet aggregation and leukocyte migration in the process of studying the role of CNP in myocardial injury after cardiac ischemia and reperfusion (Non-patent Document 21). . However, these documents do not describe the relationship between CNP and alopecia.
  • CNP knockout mice exhibit a phenotype like dwarfism
  • CNP is also of interest in relation to cartilage growth.
  • Agoston et al has found that dexamethasone increases the expression of the CNP gene in primary cultured chondrocytes isolated from mouse fetal tibia (Non-patent Document 23).
  • this document does not describe the relationship between CNP and alopecia.
  • ANP ANP
  • BNP CNP
  • CNP CNP
  • all of these documents include alopecia areata, androgenetic alopecia, sputum alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, alopecia, senile alopecia, etc.
  • the association between a specific type of alopecia and natriuretic peptide is not described.
  • none of these documents demonstrate that CNP or BNP is useful for the treatment of alopecia.
  • CNP is used as a smooth muscle cell inhibitor, and does not suggest application of CNP or BNP to an alopecia treatment.
  • Katsuhiko Nakata et al. Proposed an eye drop for promoting lacrimal secretion or treating keratoconjunctival disorders using natriuretic peptide as an active ingredient, and listed ANP, BNP and CNP as usable natriuretic peptides (Patent Document 2). .
  • Kazukazu Nakao et al. Has proposed a composition for increasing height which is administered to an individual having no FGFR3 abnormality, comprising a guanylcyclase B (GC-B) activator such as CNP as an active ingredient (Patent Document 3). .
  • GC-B guanylcyclase B
  • CNP as a composition for increasing the height of CNP or BNP based on the finding that anal nasal length was greater than that of normal littermates in transgenic mice overexpressing CNP. It does not suggest the application to the therapeutic agent of alopecia.
  • Kazukazu Nakao et al. Proposed a therapeutic or prophylactic agent for joint inflammation containing a guanyl cyclase B (GC-B) activator such as CNP as an active ingredient (Patent Document 4).
  • GC-B guanyl cyclase B
  • natriuretic peptide for the prevention of cirrhosis or liver cancer, and does not suggest the application of the natriuretic peptide to a therapeutic agent for alopecia.
  • natriuretic peptide for the suppression of peritoneal fibrosis during peritoneal dialysis, and does not suggest the application of natriuretic peptide to a therapeutic agent for alopecia.
  • Toshiyuki Hori et al. Have a GC-A receptor agonist as an active ingredient based on the fact that the proliferation of naive T cells induced by dendritic cells when LPS is added to the medium is suppressed by simultaneous addition of ANP.
  • a prophylactic or therapeutic agent for Th1-type immune diseases has been proposed (Patent Document 10).
  • tissue organ repair / regeneration preparation containing a composition that may contain a filler or an auxiliary agent has been proposed, and hair growth and hair growth is cited as an example of tissue organ repair / regeneration (Patent Document) 5).
  • ANP was applied to the scalp of “54-year-old and 89-year-old men with thin hair” after shampooing twice a day.
  • Patent Document 5 describes only hair growth by ANP, and does not demonstrate any hair growth and hair growth by CNP and BNP.
  • alopecia based on various causes of alopecia, and even though treatment methods are completely different from each other, what type of alopecia is merely described as “54-year-old and 89-year-old male with thin hair” It is unclear whether the effect was seen in alopecia, and the feature that “the front row of the head hair that was receding moves forward” is a feature that is seen in various alopecias, so what only with these descriptions is It is impossible to know if the hair is thin due to the cause or disease.
  • this document only contemplates a “hair growth and hair growth preparation” as a very broad concept, and it is also unclear whether it is a therapeutic agent or a preventive agent, and a specific therapeutic agent or preventive agent for alopecia It is not pronounced, nor is it a therapeutic or prophylactic agent for dandruff, gray hair and seborrheic scalp.
  • the literature includes alopecia areata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia, It is clear that it does not evoke a therapeutic or prophylactic agent for alopecia, dandruff, gray hair, and seborrheic scalp due to radiation exposure.
  • ANP and BNP both act as hormones secreted from the heart into the blood and act as neurotransmitters and are thought to play an important role in maintaining body fluid volume and blood pressure homeostasis (Omitted)
  • CNP has a similar primary amino acid sequence to ANP and BNP, and natriuretic action and blood pressure lowering when administered in vivo.
  • CNP is an NP family It occupies a specific position, and its physiological role is more than maintaining fluid volume and blood pressure homeostasis. (Omitted) Comparing the structure of CNP with those of ANP and BNP reveals that CNP differs from ANP or BNP in the following points ( That is, the primary amino acid sequence of CNP is completely different from ANP or BNP in the exocyclic N-terminal domain, and in the endocyclic domain, 5 residues are ANP and 4 residues are BNP out of 17 amino acid residues.
  • the structure of the exocyclic C-terminal domain of CNP is very different from that of ANP or BNP, and CNP does not have the tail structure that exists in ANP or BNP (in the case of ANP / BNP, it is cyclic) (5 ANP and 6 BNP amino acid residues are added to the C-terminal side of the structure, and this structure is called tail structure for convenience) It is clear that the structural differences between CNP and ANP or BNP described above are involved in the above-described expression of the characteristic pharmacological action of CNP. "
  • Betz RC Loss-of-function mutations in the filaggrin gene and alopecia areata: strong risk factor for a severe course of disease in patients comorbid for atopic disease .J543Invest Dermatol.-2 Norio Katsuoka: Atopic disease and alopecia areata-Atopic alopecia--Derma 23, 9-12, 1999 Serarslan G, et al., Is atopy and autoimmunity more prevalent in patients with alopecia areata? A comparative study. J Eur Acad Dermatol Venereol. Doi: 10.1111 / j.1468-3083.2011. Japanese Dermatological Association Alopecia Alopecia Practice Guidelines 2010 (Journal of Japanese Dermatological Association: 120 (9), 1841-1859, 2010)
  • Kiemer A.K. Vollmar A.M., Annals of the Rheumatic Disease, The atrial natriuretic peptide regulates the production of inflammatory mediators in macrophages. 60: iii68-iii70.2001 Meirovich Y.F ,, et al., Relationship between natriuretic peptides and inflammation: proteomic evidence obtained during acute cellular cardiac allograft rejection in humans. TheourJournal of Heart and Lung Transplantation.
  • C-type natriuretictripeptide is synthesized and secreted from leukemia cell lines, peripheral blood cells, and peritoneal macrophages.
  • Alopecia causes serious mental distress due to appearance problems, but no conclusive treatment has been found.
  • minoxidil or finasteride does not provide a sufficient therapeutic effect, and for alopecia areata there is no effective treatment method.
  • Alopecia areata is a flammable disease as well as an intractable disease, and its appearance is remarkably impaired and can cause depression, so it needs to be treated.
  • Postpartum alopecia in combination with postpartum depression, because of the loss of a large amount of body hair within a short period of time after parturition, there is no treatment even though the patient's mental burden is great.
  • Female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia and senile alopecia are poorly recognized and still have no treatment.
  • Cancer chemotherapeutic alopecia is a sudden loss of whole body hair, and the condition persists for a long period of time, so even though the patient's upset is great, the treatment is equally good, and the treatment of cancer Therefore, development of treatment methods is strongly desired.
  • Alopecia due to radiation exposure is the same as cancer chemotherapy-induced alopecia.
  • the object of the present invention is to provide alopecia patients, in particular alopecia areata, androgenetic alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, Not only is it effective and safe against cancer chemotherapeutic alopecia and alopecia due to radiation exposure, it also has no side effects such as pruritus, irritation and feminization, no contraindications, and relapses even after discontinuation of use. It is to provide a new therapeutic agent for alopecia.
  • the purpose of the present invention is, regardless of whether the cause of these alopecias, ie, male hormones, female hormones, their balance, any immune abnormality, inflammation, aging, cancer chemotherapeutic agents, New therapeutic agent and / or preventive agent for alopecia having hair growth / hair growth / hair increase effect, white hair treatment effect and hair thickening effect, and treatment agent and / or preventive agent for dandruff, white hair and seborrheic scalp Is an offer.
  • alopecias ie, male hormones, female hormones, their balance, any immune abnormality, inflammation, aging, cancer chemotherapeutic agents, New therapeutic agent and / or preventive agent for alopecia having hair growth / hair growth / hair increase effect, white hair treatment effect and hair thickening effect, and treatment agent and / or preventive agent for dandruff, white hair and seborrheic scalp Is an offer.
  • type A natriuretic peptide which is known as a therapeutic agent for acute heart failure
  • type B natriuretic which is known as a therapeutic agent for congestive heart failure
  • Peptide (BNP) and C-type natriuretic peptide (CNP) which has been conventionally known as a vascular smooth muscle growth inhibitor, is excellent as a therapeutic and / or preventive agent for alopecia, dandruff, gray hair and seborrheic scalp It has been found to have effectiveness and safety.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is, in particular, alopecia areata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapy Excellent efficacy and safety against alopecia areata and alopecia due to radiation exposure.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is a conventional treatment method, which is a steroid agent, an antihistamine agent, glycyrone (registered trademark), carpronium chloride, cephalanthin, minoxidil, finasteride, cyclosporin A, Keishika Karyukyou oyster, half It has a clear therapeutic effect on alopecia that is resistant to treatment with Natsukobokuto, biotin, anthralin, local immunotherapy, cooling therapy, linear polarized near-infrared irradiation therapy, and PUVA therapy, The present invention was completed by confirming that there was no side effect such as irritation and feminization, and that there was no immediate relapse after discontinuation of use.
  • a combination of CNP or BNP with betamethasone valerate and gentamicin sulfate, a combination of CNP or BNP with clobetasol propionate, a combination of CNP with carpronium chloride, and CNP or BNP with minoxidil Combined multi-layer application, male pattern alopecia other than alopecia areata, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia
  • the present invention was completed by confirming that black bristles grew against alopecia due to radiation exposure.
  • the present invention is specifically as follows. [1] Treatment or prevention agent for alopecia, dandruff, pruritus, gray hair and seborrheic scalp containing natriuretic peptide (NP) as an active ingredient, hair growth agent, hair restorer, hair loss progression preventive agent, hair loss progression preventive agent Agents, hair growth promoters, hair growth promoters, hair nourishing agents, post-birth or post-hair loss treatment or prevention agents.
  • NP natriuretic peptide
  • Alopecia is alopecia areata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia, elderly
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1], which is alopecia areata or alopecia caused by a drug.
  • natriuretic peptide is any of a CNP derivative, a BNP derivative, or an ANP derivative.
  • NP is any of C-type natriuretic peptide (CNP), B-type natriuretic peptide (BNP), or A-type natriuretic peptide (ANP) or Preventive agent.
  • a natriuretic peptide (NP) is a CNP derivative, CNP-22, or CNP-, in which any amino acid is deleted, substituted or added in the amino acid sequence of CNP-22 or CNP-53 and has CNP activity 53.
  • NP natriuretic peptide
  • ANP28 A-type natriuretic peptide
  • BNP derivative BNP derivative in which any amino acid is deleted, substituted or added in the amino acid sequence of ANP28 and has BNP activity
  • ANP28 A-type natriuretic peptide
  • BNP derivative BNP derivative in which any amino acid is deleted, substituted or added in the amino acid sequence of ANP28 and has BNP activity
  • the natriuretic peptide is a chimeric peptide of two or more natriuretic peptides (NP) selected from ANP, BNP or CNP, wherein a cyclic structure is formed by an intramolecular disulfide bond,
  • the BNP is BNP-26, BNP-32, BNP-45, or any arbitrary sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of BNP-26 from which any one to 5 amino acids have been deleted, substituted or added.
  • the ANP is a peptide comprising ANP or an arbitrary amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of ANP in which 1 to 5 arbitrary amino acids are deleted, substituted or added;
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1] which is a chimeric peptide having CNP activity, BNP activity or ANP activity, or a derivative of the above-mentioned NP chimeric peptide.
  • [12] Further comprising at least one steroid selected from the group consisting of diflorazone, betamethasone, dexamethasone, clobetasol, prednisolone, mometasone, methylprednisolone, deprodon, diflupredonate, fluocinonide, amsinonide, triamcinolone, difluprednate, hydrocortisone.
  • steroid selected from the group consisting of diflorazone, betamethasone, dexamethasone, clobetasol, prednisolone, mometasone, methylprednisolone, deprodon, diflupredonate, fluocinonide, amsinonide, triamcinolone, difluprednate, hydrocortisone.
  • at least one antihistamine selected from the group consisting of azelastine, oxatomide, fexofenadine, emedastine, ebastine, cetirizine, bepotastine, olopatadine, and loratadine.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [2], wherein the male pattern baldness is Hamilton-Norwood type Va, VI or VII.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1], wherein the alopecia areata is normal alopecia, total alopecia, generalized alopecia or serpentine alopecia.
  • alopecia is alopecia in a subject having a history or a combination of allergic diseases or autoimmune diseases.
  • Autoimmune diseases are chronic discoid lupus erythematosus, localized scleroderma, pemphigus, pemphigoid, gestational herpes zoster, linear IgA bullous dermatosis, acquired epidermolysis bullosa, vulgaris vulgaris, Sutton
  • the therapeutic agent or prophylactic agent according to [29] which is any of acquired centrifugal vitiligo.
  • the alopecia is alopecia in a subject having a history or complication of autoimmune thyroid disease, common vitiligo, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, or myasthenia gravis A therapeutic or prophylactic agent.
  • alopecia is alopecia in a subject having a history or complication of atopic dermatitis or allergic rhinitis.
  • alopecia is alopecia in a subject having a filaggrin gene abnormality and having a history or a combination of atopic dermatitis.
  • the alopecia is alopecia in a subject exhibiting an allergic reaction to at least one allergen selected from the group consisting of house dust, mites, cedar, camogaya, ragweed, and cat hair. A therapeutic or prophylactic agent.
  • Alopecia is a group consisting of house dust, ticks, cedar, camouflage, ragweed, and cat hair in any allergen test of scratch test, intradermal test, patch test, specific IgE antibody in vitro measurement method
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1] which is alopecia in a subject exhibiting an allergic reaction to at least one allergen selected from *
  • Alopecia is a steroid, antihistamine, Glycylon (registered trademark), carpronium chloride, cephalanthin, minoxidil, finasteride, cyclosporin A, Keishige Karyu bone oyster bath, Hanka Kobokuto, biotin, anthralin, local immunotherapy, cooling
  • alopecia alopecia showing a treatment-resistant to steroid treatment agent, a therapeutic agent or prophylactic agent according to [1].
  • alopecia alopecia showing a treatment-resistant to steroid treatment agent, a therapeutic agent or prophylactic agent according to [1].
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1] wherein the alopecia is alopecia in a subject who has reached a difficult steroid withdrawal state.
  • alopecia is alopecia exhibiting treatment resistance to stimulation therapy with liquid nitrogen.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [2], wherein the alopecia areata is S1 or B0 or more alopecia.
  • the therapeutic or preventive agent according to [2], wherein the alopecia areata is S2 or more alopecia.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [2], wherein the alopecia areata is S3 alopecia or more.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [2], wherein the alopecia areata is S4 or more alopecia.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [2], wherein the alopecia areata is S5 or more alopecia.
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [2], wherein the alopecia areata is B0 alopecia.
  • the dosage form is an ointment, gel, cream, lotion, liquid, wax, powder or spray, gel spray, foam, shampoo, treatment, scalp treatment, or tonic
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1] which is an agent.
  • NP natriuretic peptide
  • NP natriuretic peptide
  • the therapeutic agent or prophylactic agent according to [1] the therapeutic agent or prophylactic agent according to [1].
  • the therapeutic or prophylactic agent according to [1], wherein the content of natriuretic peptide (NP) is 20 to 300 ⁇ g / g.
  • Alopecia is a decrease in pituitary function, endocrine abnormalities such as hypothyroidism or enhancement, nutritional disorders, hypoalbuminemia, cachexia, iron deficiency anemia, zinc deficiency, homocystinuria, cirrhosis, etc.
  • the therapeutic agent or prophylactic agent as described in.
  • the therapeutic agent of the present invention containing natriuretic peptide (NP) as an active ingredient is alopecia areata, male pattern alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, acupuncture Alopecia, postpartum alopecia, senile alopecia and cancer chemotherapeutic alopecia can be markedly improved.
  • the therapeutic agent of the present invention can restore gray hair to black hair or the original color. Furthermore, if the therapeutic agent of the present invention is used, dandruff is reduced.
  • the therapeutic agent of the present invention has no side effects such as pruritus, irritation and feminization, and does not relapse for alopecia areata and cancer chemotherapeutic alopecia for at least half a year even if it is stopped. .
  • the therapeutic agent of the present invention is useful as a very effective therapeutic agent for male pattern alopecia in which sufficient treatment effect cannot be obtained by conventional minoxidil or finasteride, and alopecia areata having no effective treatment method. Sex can be expected.
  • the therapeutic agent of the present invention is equivalent to no treatment, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, erosion alopecia, postpartum alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia In addition to alopecia due to radiation exposure, it has a remarkable hair growth / hair growth / hair increase effect and can dramatically reduce the amount of hair loss and prevent the progress of hair loss.
  • the therapeutic agent of the present invention can convert a miniature hair root into a hair root that grows large, hardened hair, and can make the hair quality harder and thicker.
  • the therapeutic agent of the present invention also promotes hair growth, prolongs the growth period, and increases long hair.
  • the therapeutic agent of the present invention promotes hair growth and hair elongation, and increases the hair elongation rate.
  • the therapeutic agent of the present invention can increase the number of hairs per hair follicle.
  • the therapeutic agent of the present invention promotes hair growth and hair growth in the refractory frontal region or M-type region, and is classified into Va, VI, and VII according to the Hamilto-Norwood classification, which is a wide range of severe androgenetic alopecia Alopecia also has a hair growth effect, a hair growth effect, and a hair growth effect.
  • the therapeutic agent of the present invention regenerates the hair, and the newly born hair does not fall off even after the application is stopped, and has the effect of preventing the fallen hair.
  • the therapeutic agent of the present invention can dramatically improve severe alopecia of the adult head, which is particularly difficult to treat and interferes with social life, without any side effects.
  • the therapeutic agent of the present invention is not only effective for refractory alopecia but also exhibits the same effect regardless of gender, adults and minors.
  • the treatment plan by Western specialists with minoxidil and finasteride is only for types II to V of the Hamilton-Norwood classification (Non-patent Document 24), and hair is considered to be ineffective for the types Va, VI and VII of the Hamilton-Norwood classification.
  • the hair loss is dramatically reduced in the Hamilton-Norwood types Va, VI, and VII types, the growth period is prolonged, the long hair is increased, the hair is raised, the hair is thick and dark, and the hair is raised.
  • the effect of improving hair growth is accelerated, the stretching speed is increased, black hair is increased, hair growth is improved, and white hair is improved within 1 to 3 weeks after application.
  • conventional steroid local injection used for alopecia areata has the disadvantage that skin atrophy occurs at the site of local injection, requiring a large number of local injections and the total amount of injection when hair loss is extensive.
  • the local immunotherapy for alopecia areata has the problem that adverse events such as systemic contact alopecia, local lymphadenopathy, and mechanical urticaria can occur.
  • the present invention not only this defect is not seen at all, excellent effect that hair loss is renewed, the effect of treating alopecia is not lost for a long time after use is stopped, and the loss of regenerated hair is prevented. Was confirmed.
  • good skin condition persisted for more than half a year even after discontinuation of application for alopecia areata and cancer chemotherapeutic alopecia.
  • the therapeutic agent of the present invention comprising ANP, BNP, CNP, derivatives of these NPs, two or more NP chimeric peptides selected from these NPs, or derivatives of these NP chimeric peptides as active ingredients It also showed therapeutic effects on alopecia areata, which was resistant to steroids, cooling therapy, antiallergic agents, carpronium chloride, and cephalanthin.
  • the therapeutic agent of the present invention comprising BNP, CNP, derivatives of these NPs, chimeric peptides of these NPs, or derivatives of these NP chimeric peptides as active ingredients is intractable circular hair loss having a large hair loss area.
  • the therapeutic agent of the present invention contains CNP or BNP as an active ingredient
  • the amount of hair loss dramatically decreases from about 3 days after application, and once or twice a day for 1 to 2 weeks.
  • the hair grows by application, and in many cases, the background becomes difficult to see after 4 weeks of application. After that, even if it does not continue to be applied, the hair continues to grow and becomes hard hair and heals.
  • the effect of the therapeutic agent of the present invention containing CNP or BNP as an active ingredient is strong, and hair growth is remarkably recovered even in the case of alopecia areata-type alopecia areata which is extremely refractory.
  • the therapeutic agent of the present invention containing CNP as an active ingredient can more reliably suppress inflammation at the hair loss site than when BNP is used as an active ingredient, and symptoms such as erythema, scales, and crusts are short-term. Will be improved.
  • the therapeutic agent of the present invention containing CNP as an active ingredient has a stronger effect of reducing the amount of hair loss than when BNP is used as an active ingredient, suppresses pruritus, and causes hair growth earlier.
  • the hair growth effect continues for a longer period of time after the application is stopped and continues to increase. Therefore, CNP is most recommended when there are inflammatory symptoms such as erythema and scale on the scalp at the hair loss site.
  • the therapeutic agent of the present invention can cause hair growth while suppressing inflammation of seborrheic alopecia and erosion alopecia.
  • the therapeutic agent of the present invention promotes hair regeneration and dramatically reduces hair loss even in female pattern alopecia, postpartum alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia and alopecia due to radiation exposure. Hair can be raised, hair thickened, thickened, hair grown, hair stretch promoted, stretch speed increased, and long hair increased.
  • the therapeutic agent of the present invention suppresses skin inflammation, chronic discoid lupus erythematosus, localized scleroderma, pemphigus, pemphigoid, gestational herpes zoster, linear IgA bullous dermatosis, acquired epidermolysis bullosa
  • hair can be produced at a hair loss site of a subject having a history or complication of an autoimmune disease associated with skin symptoms such as vitiligo vulgaris or Sutton acquired efferent vitiligo.
  • alopecia areata may be associated with autoimmune diseases, but the therapeutic agent of the present invention is used for autoimmune thyroid disease, vitiligo vulgaris, systemic lupus erythematosus, indirect rheumatism, myasthenia gravis. Hair growth can be caused at a hair loss site of a subject with a history or complication of an autoimmune disease such as symptom.
  • the therapeutic agent of the present invention suppresses inflammation and improves the skin condition of the scalp, so that endocrine abnormalities such as hypopituitarism, hypothyroidism or enhancement, nutritional disorders, hypoalbuminemia, cachexia Quality, iron deficiency anemia, zinc deficiency, homocystinuria, alopecia due to metabolic disorders such as cirrhosis, resting alopecia due to high fever, labor, major surgery, antithyroid, anticoagulant, antitumor agent, thallium, It is also effective for drug-induced alopecia with psychotropic drugs and ⁇ -blockers.
  • endocrine abnormalities such as hypopituitarism, hypothyroidism or enhancement, nutritional disorders, hypoalbuminemia, cachexia Quality, iron deficiency anemia, zinc deficiency, homocystinuria
  • alopecia due to metabolic disorders such as cirrhosis, resting alopecia due to high fever, labor, major surgery, antithyroid, anticoagul
  • NPR-C receptor common to NP is considered to be a clearance receptor that does not mediate pharmacological action.
  • ANP and BNP are said to bring about vasodilatory, diuretic and cell growth-inhibiting effects by activating NPR-A receptor, and CNP inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by activating NPR-B receptor.
  • the action of CNP is expected to be different from that of BNP and ANP because it is believed to produce an action.
  • the therapeutic agent of the present invention containing CNP or BNP as an active ingredient is clearly In particular, the therapeutic effect is higher than when ANP is used as the active ingredient, and in particular, the therapeutic effect is higher when CNP is used as the active ingredient.
  • the therapeutic agent of the present invention containing BNP as an active ingredient is characterized in that black hard hair often grows.
  • Natriuretic peptide (NP) which is an active ingredient of the present invention, is a hormone originally provided in the body, has little side effects even when applied to the skin, and is considered to have a minor effect on hemodynamics as long as it is used appropriately. In addition, since it can be used with peace of mind even for patients with low or unstable blood pressure, long-term administration is possible even for patients with chronic alopecia.
  • alopecia areata and cancer chemotherapeutic alopecia
  • alopecia does not recur at the site of application even after discontinuation of administration.
  • the therapeutic agent of the present invention has an advantage that it can be used for children and women, and it is an extremely superior therapeutic agent that has never been used before.
  • the amino acid sequence of human CNP peptide and the amino acid sequence of human BNP peptide and human ANP peptide include an amino acid sequence represented by “CFG”, an amino acid sequence represented by “DRI”, an amino acid sequence represented by “SGLGC”, These three common regions have four different sequences separated by these three common sequences.
  • ANP gel agent The severity of alopecia areata was evaluated by the ratio of the bald area to the entire head based on the guidelines for evaluation of alopecia areata in the United States, and was compared for each case before and after application of the ANP gel. Each point on the left indicates the severity before application, and each point on the right indicates the severity after application. Each point indicating the severity of the same subject before application and the severity after application is connected by a straight line.
  • ANP gel only in cases where no irritation symptoms occur, there are rare cases where a certain effect has been shown in the treatment of alopecia areata. Then itchy.
  • ANP gel erythema, scales, itchiness, dandruff became severe and hair loss increased, and in most cases, the use was stopped. This tendency was particularly noticeable in male pattern baldness. It was.
  • T2 is the same site after the 100 ⁇ g / g CNP ointment was applied twice a day for 2 weeks and the next day 100 ⁇ g / g ANP gel was applied twice a day for 5 weeks. Show. Stronger hair growth was observed before application and in FIG. 8 compared with T1.
  • T2 is the bald patch of the same site after applying 100 ⁇ g / g BNP gel twice a day for 23 days
  • T3 is 5 months after application of 100 ⁇ g / g BNP gel was stopped in 24 days
  • Each subsequent bald patch of the same site is shown. Hair growth was observed such that the location of the bald patch was almost unknown, and hair growth continued even after application was stopped.
  • FIG. 1 It is a drawing substitute photograph which shows the therapeutic effect at the time of apply
  • the subject is facing downward in the photo.
  • P is the bald patch before application
  • T1 is the bald patch of the same site after applying 100 ⁇ g / g BNP gel twice a day for 2 weeks
  • T2 is 100 ⁇ g / g BNP gel per day 2
  • T3 indicates the bald patch of the same site after 3 weeks of application
  • T3 indicates the bald patch of the same site after 3 weeks after application of 100 ⁇ g / g BNP gel was stopped. Remarkable hair growth and thickening were observed.
  • T2 was obtained by applying 50 ⁇ g / g BNP ointment twice a day for 2 weeks, and then applying 30 ⁇ g / g BNP ointment twice a day for 1 week, and then adding 50 ⁇ g / g BNP.
  • the bald patch of the same site after applying the ointment twice a day for 2 weeks is shown respectively.
  • T1 in FIG. 15-1 further remarkable hair growth and thickening were observed.
  • T3 is a bald patch of the same site after 100 ⁇ g / g CNP ointment was applied twice a day for 1 week, and from the next day 100 ⁇ g / g CNP gel was applied twice a day for 3 weeks Are shown respectively. Clear hair growth and expansion of the hair growth range were observed.
  • P is the bald patch before application
  • T1 is the bald patch of the same site after applying 50 ⁇ g / g BNP gel twice a day for 3 days
  • T2 is the 50 ⁇ g / g BNP gel once a day
  • the bald patch of the same site after application for 21 days is shown respectively. Clear hair growth and hair growth was observed.
  • the scalp of the scalp within the frame surrounded by the dotted line is visible, and only a very thin white hair such as vellus hair grows, whereas in T, the hair loss in the frame surrounded by the dotted line. Black hair is dense on the scalp.
  • FIG. 1 It is a drawing substitute photograph which shows the therapeutic effect at the time of apply
  • the subject is facing downward in the photo.
  • P represents a thin hair site before application
  • T represents a hair loss site of the same site after 50 ⁇ g / g BNP gel was applied twice a day for 2 weeks.
  • the hair growth at the hair loss site is sparse and the hair is thin, whereas in T, the hair growth is dense and the hair is thick and firm.
  • attention is paid to the background of the M-shaped part it can be seen that hair growth is dense.
  • the hair at the hair loss site in the frame surrounded by the dotted circle is sparse, whereas in T1, the hair with a sense of volume is dense in the center of the frame surrounded by the dotted circle, and T2 Then, the hair grows dense so that the so-called M-type hair loss site disappears.
  • T2 the so-called O-shaped hair loss site in the center of the frame surrounded by a dotted circle is conspicuous, so that the top of the head, which is the remaining hair loss site, can be seen well. Because it was taken from the camera angle.
  • the subject is facing downward in the photo.
  • P represents the hair loss site before application
  • T represents the same site after 50 ⁇ g / g BNP gel was applied twice a day for 1 week.
  • the P photograph shows a sparse scalp, whereas the T photograph shows hair growth on the scalp.
  • FIG. 1 It is a drawing substitute photograph which shows the therapeutic effect at the time of apply
  • the subject is facing downward in the photo.
  • P is the thin hair portion before application
  • T1 is the thin hair portion after 100 ⁇ g / g ANP gel was applied twice a day for 3 weeks
  • T2 is 50 ⁇ g from the day after the application of the ANP gel was completed for 1 week.
  • coating a CNP gel of / g twice a day for 4 weeks is shown, respectively. After applying the CNP gel, apparent hair thickening was seen in the frontal region, and hair loss disappeared.
  • FIG. 1 It is a drawing substitute photograph which shows the therapeutic effect at the time of apply
  • the subject is facing downward in the photo.
  • P represents a hair loss site before application
  • T represents the same site after a CNP gel with a concentration of 50 ⁇ g / g was applied twice a day for 6 weeks from the front to the top of the head.
  • the number of hairs increased at the hair removal site to which the CNP gel was applied, and considerable hair growth was observed. The hair became thicker and hair elongation was confirmed.
  • a photo which substitutes for a drawing, showing the therapeutic effect when a 50 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination is applied to a circular hair loss spot on the left temporal region of a case of cancer chemotherapeutic alopecia C35 It is.
  • the subject is facing the left of the photo.
  • P represents the hair loss site before application
  • T represents the same site after 50 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination was applied twice a day for 3 weeks. Remarkable hair growth was confirmed in the bald area to which the CNP gel was applied.
  • the present invention relates to alopecia areata, male pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, female pattern alopecia, postpartum alopecia, senile alopecia, cancer chemotherapeutic alopecia and radiation exposure
  • NP natriuretic peptide
  • alopecia areata refers to alopecia that is generally clinically diagnosed as alopecia areata, and is not particularly limited.
  • a subject with a history or complication of an immune disease, or an immune disease This refers to alopecia that suddenly develops in subjects with a genetic background.
  • Alopecia areata as used herein includes, but is not limited to, alopecia that is typically clinically diagnosed as alopecia areata. In subjects with immune system overreactivity or abnormalities, an excess of immune system Includes all alopecias for which the cause other than having a response or immune abnormality is unknown.
  • Alopecia generally diagnosed clinically as alopecia areata is a case where a bald area with a sharp outline from a coin-sized circle appears suddenly without subjective symptoms or prodromal symptoms and does not heal spontaneously. It is alopecia that expands its scope and becomes intractable.
  • Alopecia, which is generally clinically diagnosed as alopecia areata shows cut hairs, eyelashes (spots in hair follicles) and easily removed hairs inside and outside the lesion during the active period.
  • the decisive factor in the diagnosis is that the form resembles the shape of an exclamation mark.
  • immune diseases refer to diseases caused by excessive reactions of the immune system or immunity abnormalities, including allergic diseases and autoimmune diseases.
  • Immune system overreaction or immune abnormality refers to an excessive or abnormal immune response that causes the subject's own normal cells to be impaired, and specifically includes allergic and autoimmune diseases .
  • An immune system overreaction or immune abnormality can be recognized as a history or complication of an immune disease.
  • a subject having an immune system overreaction or an immune abnormality is synonymous with alopecia having a history or complication of an immune disease.
  • a subject having a genetic background of an immune disease refers to a subject having a genetically linked family member who has an excessive immune system reaction or immune abnormality.
  • Alopecia areata is known to occur at a high frequency when a family member with genetic illness has an immune disease, and the cause is unknown in subjects with a genetic background of immune disease Alopecia can be regarded as alopecia areata.
  • At least the blood-connected parents, blood-connected brothers, blood-connected grandparents, blood-connected children or blood-connected grandchildren have allergic or autoimmune diseases.
  • a person who has a history or a merger is determined to be a subject having a genetic background of immune disease.
  • a subject with a genetic background of alopecia areata. Judge that there is.
  • allergic diseases include atopic disease, hay fever, food allergy, latex allergy, metal allergy, sick house syndrome, allergic granulomatous vasculitis, food-dependent exercise-induced anaphylaxis, and celiac disease.
  • atopic diseases include bronchial asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, and atopic alopecia.
  • Atopic alopecia refers to a condition in which alopecia is caused by aggravation of atopic dermatitis.
  • a subject having an atopic predisposition means at least one of a person or a blood connected parent, a blood connected brother, a blood connected grandparent, a blood connected child or a blood connected grandchild.
  • allergens that cause allergic reactions include house dust, ticks, cedar, camouflage, ragweed, and cat hair.
  • cedar, camouflage, and ragweed here mean the cedar pollen, the camphor pollen, and the ragweed pollen, respectively.
  • Autoimmune diseases include Hashimoto's disease, Graves' disease, autoimmune thyroid diseases such as primary hypothyroidism, vitiligo vulgaris, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, chronic discoid lupus erythematosus, limited Scleroderma, pemphigus, pemphigoid, gestational herpes zoster, linear IgA bullous dermatosis, acquired epidermolysis bullosa, Sutton acquired efferent vitiligo, Guillain-Barre syndrome, chronic atrophic gastritis, autoimmunity Hepatitis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, autoimmune pancreatitis, aortitis syndrome, Goodpasture syndrome, rapidly progressive glomerulonephritis, megaloblastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, self Immun
  • autoimmune diseases include chronic discoid lupus erythematosus, localized scleroderma, pemphigus, pemphigoid, gestational herpes zoster, linear IgA bullous dermatosis, acquired epidermolysis bullosa, vulgaris vulgaris And Sutton acquired efferent vitiligo. Autoimmune diseases that show skin symptoms are likely to be associated with alopecia.
  • autoimmune diseases include those that are likely to be associated with alopecia areata.
  • autoimmune diseases that are particularly likely to be associated with alopecia areata include autoimmune thyroid disease, vitiligo vulgaris, systemic lupus erythematosus, indirect rheumatism, and myasthenia gravis (Non-patent Document 8).
  • male pattern alopecia refers to a symptom in which the hair on the frontal region and / or the top of the head gradually becomes soft and thins over several years in an adult male or female.
  • male pattern baldness as described in the “Male Pattern Alopecia Practice Guidelines 2010 Edition” (Non-Patent Document 2), a relatively wide range of the top of the head can be used even for women. It develops as a pattern of thinning hair.
  • Androgenetic alopecia occurs in subjects with a genetic background of androgenetic alopecia because hair papillae cells in the frontal or parietal scalp respond to 5 ⁇ dihydrotestosterone and miniaturize the hair follicles. If the frontal and / or parietal hair gradually softens and thins over several years, it is male pattern baldness.
  • Having a genetic background of androgenetic alopecia means having a genetic background in which androgen acts on androgen-sensitive hair follicles, and specifically, the scalp on the frontal or parietal region.
  • there is a related male who is in a grandparent, a blood-connected child, or a blood-connected grandchild who has a hair in the frontal or parietal region after 20 years old and the scalp is visible.
  • critical alopecia means critical alopecia in the normal medical sense, and alopecia caused by dandruff closing pores and causing inflammation is included in critical alopecia. It is.
  • female pattern alopecia means female pattern alopecia in the usual medical sense, and alopecia caused by a decrease in the amount of the female hormone estrogen relative to the amount of androgens in the bloodstream, Included in female pattern alopecia.
  • postpartum alopecia means postpartum alopecia in the usual medical sense, and hair that has maintained its growth phase by estrogen enters a resting state at a stretch by parturition and hair loss increases. Disease is included in postpartum alopecia.
  • a subject means any individual organism, preferably a vertebrate, more preferably a mammal, and even more preferably a rodent such as a mouse, rat, gerbil, guinea pig, cat, puma, tiger, etc.
  • rodent such as a mouse, rat, gerbil, guinea pig, cat, puma, tiger, etc.
  • deer animals such as felines, deer and elk, rabbits, dogs, minks, sheep, goats, cows, horses, monkeys and humans, most preferably humans.
  • the natriuretic peptide is selected from A-type natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP), C-type natriuretic peptide (CNP), derivatives of these NPs, and these NPs 2 or more NP chimeric peptides or derivatives of the above NP chimeric peptides, and are not particularly limited as long as they have ANP activity, BNP activity or CNP activity. Particularly preferred is ANP, BNP or CNP.
  • ANP is ANP-28 ( ⁇ -ANP) consisting of 28 amino acids, ⁇ -ANP [4-28] from amino acids 4 to 28 of ANP-28, and amino acids 5 to 28 of ANP-28.
  • the ANP derivative has an amidated C-terminal of ANP, a methoxylated ANP C-terminal, a polyethylene glycol added to ANP, and a sugar chain added to ANP , ANP to which an alkyl chain is added, and ANP to which a fatty acid is added are included.
  • the ANP may be ⁇ -ANP having a structure in which ANP-28 is an antiparallel dimer, or a high molecular weight ⁇ -ANP having a molecular weight of 13,000 obtained by cleaving the signal peptide from the ANP precursor. Particularly preferred is ⁇ -ANP or a derivative thereof.
  • the amino acid sequence of human ANP-28 is shown as the sequence of SEQ ID NO: 1 in this specification.
  • An ANP derivative preferably has 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 amino acids deleted or substituted or added in the amino acid sequence of ANP-28 and has ANP activity. Or a sequence having a homology of 85% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more with the amino acid sequence of ANP-28, and having ANP activity.
  • the ANP derivative has an amidated C-terminal of ANP, a methoxylated ANP C-terminal, a polyethylene glycol added to ANP, and a sugar chain added to ANP , ANP to which an alkyl chain is added, and ANP to which a fatty acid is added are included.
  • any known ANP can be used on the condition that it has ANP activity.
  • 819 ANP derivatives disclosed as AP1-AP819 in US Pat. No. 5,047,397 or US Pat. No. 4,804,650 32 ANP derivatives disclosed as Compound Nos. 1-32 in Tables 1-3 of US Pat. No. 5,204,328 There may be.
  • ANP activity can be easily confirmed by known means, for example, by testing cGMP production activity in NPR-A receptor-expressing cells.
  • ANP As the active ingredient of the present invention, either ANP or a derivative thereof can be used, but ANP-28 is preferred from the viewpoint of drug efficacy and availability.
  • the ANP of the present invention can be produced by chemical synthesis or genetic manipulation using a human ANP gene (for example, Nature. 1984 312 (5990), pages 152-155), but ANP has already been marketed. Therefore, it can also be obtained from the market. Further, for example, it can be obtained as ANP (Human, 1-28) from Peptide Institute, Inc. (PEPTIDE INSTITUTE, INC).
  • ANP that can be used in the present invention includes purified ANP from nature, recombinant ANP produced by a known genetic engineering technique, known chemical synthesis methods (for example, solid phase synthesis using a peptide synthesizer) ANP manufactured by the above method).
  • Basic techniques such as gene recombination techniques, site-directed mutagenesis, and PCR techniques are known or well-known, and are described in, for example, Current-Protocols-In-Molecular-Biology; John Wiley & Sons (1998).
  • BNP means 26 BNP-26, 32 BNP-32, 45 BNP-45 or derivatives thereof, respectively, as long as the amino acid has BNP activity, and is not particularly limited.
  • the BNP may be a high molecular weight ⁇ -BNP having a molecular weight of about 13,000, in which a signal peptide is cleaved from a BNP precursor. Particularly preferred is BNP-32 or a derivative thereof.
  • the amino acid sequence of human BNP-32 is shown as the sequence of SEQ ID NO: 41 in the present specification.
  • the amino acid sequence of human BNP-26 is shown as the sequence of SEQ ID NO: 82 in the present specification.
  • the BNP derivative preferably has 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 amino acids in the amino acid sequence of BNP-26, BNP-32 or BNP-45. And having a BNP activity, or having a homology of 85% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more with the amino acid sequence of BNP-26, BNP-32 or BNP-45 And having BNP activity.
  • BNP derivative has BNP C-terminal amidated, BNP C-terminal methoxylated, BNP polyethylene glycol added, BNP sugar chain added , BNP to which an alkyl chain is added, and BNP to which a fatty acid is added are included.
  • any known BNP can be used on the condition that it has BNP activity.
  • BNP derivatives disclosed in JP-T-2007-525213, 29 BNP derivatives disclosed as SEQ ID NOS: 1 to 29 in US Pat. No. 6028055, and the general formula of claim 1 of US Pat. No. 5,114,923 are disclosed.
  • BNP activity can be easily confirmed by known means, for example, by testing cGMP production activity in NPR-A receptor-expressing cells.
  • any of BNP-26, BNP-32, BNP-45 or derivatives thereof can be used, but BNP-32 is preferred from the viewpoint of medicinal efficacy and availability.
  • the BNP of the present invention can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation using a human BNP gene (for example, JP-A-5-207891, JP-T2007-525957, JP-T2007-525213). No.) and BNP are already on the market and can be obtained from the market. Also, for example, it can be obtained as BNP-32 (human) from Peptide Institute, Inc. (PEPTIDE INSTITUTE, INC.).
  • BNP that can be used in the present invention includes purified BNP from nature, recombinant BNP produced by a known genetic engineering technique, known chemical synthesis methods (for example, solid phase synthesis using a peptide synthesizer) BNP produced by the above method).
  • Basic techniques such as gene recombination techniques, site-directed mutagenesis methods, PCR techniques and the like are known or well known, and are described in, for example, Current-Protocols-In-Molecular-Biology; John Wiley & Sons (1998), Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-207789 Yes.
  • CNP means 22 CNP-22 amino acids, 53 CNP-53 amino acids with 31 amino acid residues added to the N-terminus thereof, or derivatives thereof, and is particularly limited as long as it has CNP activity is not. Particularly preferred is CNP-22 or a derivative thereof.
  • the CNP derivative preferably has 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2 amino acids deleted, substituted or added in the amino acid sequence of CNP-22 or CNP-53, and Those having CNP activity, or having a homology of 85% or more, preferably 90% or more, more preferably 95% or more with the amino acid sequence of CNP-22 or CNP-53, and having BNP activity Means.
  • CNP derivatives have CNP activity, CNP C-terminal amidated, CNP C-terminal methoxylated, CNP polyethylene glycol added, CNP sugar chain added , CNP added with an alkyl chain, and CNP added with a fatty acid.
  • the amino acid sequence of human CNP-22 is shown as the sequence of SEQ ID NO: 81 in the present specification.
  • the amino acid sequence of human CNP-53 is shown as the sequence of SEQ ID NO: 83 in the present specification.
  • any known CNP can be used on the condition that it has CNP activity.
  • a CNP derivative disclosed in JP-A-6-9688, a CNP derivative disclosed as VNP (SEQ ID NO: 4) and a peptide of SEQ ID NO: 9 in US Pat. No. 5,583,108 or a CD-NP disclosed in US Pat. No. 6,818,619 There may be.
  • the presence or absence of CNP activity can be easily confirmed by known means. For example, the inhibitory effect on clot smooth muscle cell proliferation or cGMP production activity in NPR-B receptor-expressing cells can be tested. This can be confirmed.
  • CNP-22 As the active ingredient of the present invention, any of CNP-22, CNP-53 or derivatives thereof can be used, but CNP-22 having a lower molecular weight is preferable from the viewpoint of absorbability.
  • CNP-22 can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation using a human CNP gene, and is obtained as, for example, CNP-22 (human) from PEPTIDE INSTITUTE, INC. be able to.
  • CNP that can be used in the present invention is produced by purified CNP from nature, genetically modified CNP produced by a known genetic engineering technique, or a known chemical synthesis method (for example, solid phase synthesis using a peptide synthesizer).
  • Basic techniques such as gene recombination techniques, site-directed mutagenesis methods, PCR techniques and the like are known or well-known, and are described in, for example, Current-Protocols-In-Molecular-Biology; John Wiley & Sons (1998), Japanese Patent Laid-Open No. Hei 5-207789, etc. Yes.
  • the origin of the natriuretic peptide is not particularly limited as long as it has CNP activity, BNP activity or ANP activity, but preferably NP derived from mammals or birds including humans, more preferably humans, monkeys, mice NP derived from rat or pig, particularly preferably NP derived from human.
  • Conservative amino acid substitution is desirable for the amino acid that can be substituted in the ANP derivative, BNP derivative, and CNP derivative.
  • Conservative amino acids are classified according to polarity and charge type. For example, glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, etc. for nonpolar uncharged amino acids, phenylalanine, tyrosine, tryptophan for aromatic amino acids, serine, threonine, cysteine, methionine for polar uncharged amino acids
  • Negatively charged amino acids such as asparagine and glutamine include aspartic acid and glutamic acid, and positively charged amino acids include lysine, arginine and histidine, respectively.
  • proline when substituting proline with another nonpolar uncharged amino acid, or when substituting a nonpolar noncharged amino acid other than proline with proline, proline is not a three-dimensionally flexible structure. It is necessary to pay attention to.
  • cysteine when cysteine is replaced with another polar uncharged amino acid, or when a polar other than cysteine is replaced with cysteine, cysteine can form a disulfide bond with other cysteine. It is necessary to pay attention to.
  • natriuretic peptide (NP) in the present specification includes a chimeric peptide of two or more natriuretic peptides (NP) selected from ANP, BNP or CNP. That is, in the present specification, in the case of NP, A natriuretic peptide (NP) is a chimeric peptide of two or more natriuretic peptides (NP) selected from ANP, BNP or CNP, wherein a cyclic structure is formed by an intramolecular disulfide bond, The CNP, CNP-22, CNP-53, a peptide comprising any continuous amino acid sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of CNP-22 from which any 1 to 5 amino acids are deleted, substituted or added, Or a peptide selected from the group consisting of peptides comprising any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of CNP-53 in which 1 to 5 arbitrary amino acids have been deleted, substituted
  • Peptide containing an amino acid sequence peptide containing any sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of BNP-32 from which any one to five amino acids have been deleted, substituted or added, one to five arbitrary A peptide selected from the group consisting of peptides comprising any continuous amino acid sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of BNP-45 in which the amino acid is deleted, substituted or added,
  • the ANP is a peptide comprising ANP-28 or any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of ANP in which any 1 to 5 amino acids are deleted, substituted or added; It also means a chimeric peptide having CNP activity, BNP activity or ANP activity, or a derivative thereof.
  • a more preferred chimeric peptide of natriuretic peptide (NP) in the present invention is a chimeric peptide of CNP and BNP. That is, Natriuretic peptide (NP) is a chimeric peptide of CNP and BNP that forms a cyclic structure by intramolecular disulfide bonds, The CNP, CNP-22, CNP-53, a peptide comprising any continuous amino acid sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of CNP-22 from which any 1 to 5 amino acids are deleted, substituted or added, Or a peptide selected from the group consisting of peptides comprising any continuous amino acid sequence of 5 or more amino acids in the amino acid sequence of CNP-53 in which 1 to 5 arbitrary amino acids have been deleted, substituted or added,
  • the BNP is BNP-26, BNP-32, BNP-45, or any arbitrary sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of BNP-26 from which any one to 5 amino acids have
  • Peptide containing an amino acid sequence peptide containing any sequence of 5 amino acids or more in the amino acid sequence of BNP-32 from which any one to five amino acids have been deleted, substituted or added, one to five arbitrary
  • CNP or BNP means a CNP-BNP chimeric peptide in addition to the meaning of either CNP or BNP.
  • CNP-22 and CNP-53 is not particularly limited as long as it has CNP activity, but preferably CNP derived from mammals or birds including humans, more preferably human, monkey, mouse CNP derived from rat or pig, particularly preferably CNP derived from human.
  • origin of BNP-26, BNP-32, and BNP-45 is not particularly limited as long as it has BNP activity, but it is preferably BNP derived from mammals or birds including humans, more preferably Is BNP derived from human, monkey, mouse, rat or pig, particularly preferably BNP derived from human.
  • ANP-28 is not particularly limited as long as it has ANP activity, but preferably ANP derived from mammals or birds including humans, more preferably humans, monkeys, mice, rats. Or it is an ANP derived from a pig, particularly preferably an ANP derived from a human.
  • the derivative of two or more NP chimeric peptides selected from ANP, BNP, or CNP is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3, more preferably in the amino acid sequence of these NP chimeric peptides. It means that one or two amino acids are deleted, substituted or added and have CNP activity or BNP activity.
  • the amino acid that can be substituted in the derivative of the chimeric peptide of the natriuretic peptide (NP) derivative is the same as the amino acid that can be substituted for the ANP derivative, BNP derivative, and CNP derivative.
  • the derivative of the natriuretic peptide (NP) derivative chimera peptide is an amidated C-terminal of the NP chimeric peptide, C-terminal of the NP chimeric peptide Is obtained by adding polyethylene glycol to NP chimeric peptide, sugar chain added to NP chimeric peptide, alkyl chain added to NP chimeric peptide, and NP chimeric peptide The thing added with the fatty acid is also included.
  • the amino acid sequence of the human ANP peptide represented by SEQ ID NO: 1, the amino acid sequence of the human BNP peptide represented by SEQ ID NO: 41, and the amino acid sequence of the human CNP peptide represented by SEQ ID NO: 81 are as shown in FIG. And four different sequences separated by three common sequences represented by amino acid sequences of “CFG”, “DRI”, and “SGLGC”, respectively. Therefore, as a chimeric peptide of two or more NPs selected from ANP, BNP or CNP, at least 78 kinds of SEQ ID NOs: 2 to 40 and SEQ ID NOs: 42 to 80 represented by combinations of these four different sequences are used. Chimeric peptides are exemplified. These chimeric peptides and derivatives thereof are considered to have properties common to ANP, BNP and CNP. That is, these chimeric peptides and derivatives thereof can be used as active ingredients of the therapeutic agent for alopecia of the present invention.
  • any known natriuretic peptide (NP) chimeric peptide or its derivative can be used on the condition that it has ANP activity, BNP activity or CNP activity.
  • NP natriuretic peptide
  • ANP activity BNP activity or CNP activity
  • BNP activity BNP activity or CNP activity
  • CNP activity can be easily confirmed by known means, for example, to test cGMP production activity in NPR-A receptor-expressing cells or NPR-B-expressing cells. Can be confirmed.
  • ANP, BNP, CNP, derivatives of these NPs, or two or more NP chimeric peptides selected from these NPs are known and can be prepared by chemical synthesis or genetic manipulation.
  • the disease to which the therapeutic agent for alopecia of the present invention is applied is not particularly limited as long as it is so-called alopecia in which the hair becomes thin or falls off.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can be applied to various types of alopecia.
  • alopecia to which the therapeutic agent for alopecia of the present invention can be applied examples include alopecia areata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia, senile Alopecia is preferable, and alopecia areata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, and female pattern alopecia are particularly preferable from the viewpoint of the healing effect, and alopecia areata is particularly preferable.
  • the male pattern baldness may be either male male pattern baldness or female male pattern baldness.
  • alopecia areata it can be any of the following: normal alopecia areata, multiple alopecia areata, general alopecia, general alopecia, general alopecia, serpentine alopecia May be any of S1 to S5 or B0 to B2.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is extremely effective and safe as a therapeutic agent for refractory tortuous alopecia that is difficult to cure or long-term remission.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention comprises A-type natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP), C-type natriuretic peptide (CNP), derivatives of these natriuretic peptides (NP), these NPs 2 or more NP chimeric peptides selected from the above or a derivative of two or more NP chimeric peptides selected from these NPs as the active ingredient, and the administration route and dosage form are not particularly limited .
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention includes ANP, BNP, CNP, derivatives of these NPs, two or more NP chimeric peptides selected from these NPs or derivatives thereof, steroid agents, antihistamines, vasodilators Agent, male hormone activity inhibitor, female hormone agent, antibiotic, antifungal agent, pentadecane, cytopurine (6-benzylaminopurine), t-flavanone, adenosine, cephalanthin, glycyrrhizin, a combination of glycyrrhizin, methionine and glycine (Registered trademark), Cyclosporin A, Keishikari Kyokubo oyster hot water, Hankasa Kobokuto, biotin, anthralin, tricyclic antidepressant may be included as a mixture, or may be used in combination .
  • betamethasone dexamethasone, clobetasol, prednisolone, mometasone, methylprednisolone, deprodon, difluprednate, fluocinonide, amsinonide, triamcinolone, difluprednate, hydrocortisone are preferable, and betamethasone or clobetasol is particularly preferable.
  • antihistamine azelastine, oxatomide, fexofenadine, emedastine, ebastine, cetirizine, bepotastine, olopatadine, and loratadine are preferable.
  • vasodilator minoxidil and carpronium chloride are preferable.
  • male hormone activity inhibitor finasteride is preferable.
  • estrogen estradiol or progesterone is preferable.
  • antibiotic gentamicin is preferred.
  • antifungal agent amphotericin B, nystatin, ketoconazole, terbinafine, flucytosine, fluconazole, itraconazole, griseofulvin, and micafungin are preferable.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can be formulated using a widely used technique.
  • As the preparation form an external preparation can be exemplified.
  • the preferred dosage form of the therapeutic agent for alopecia of the present invention is an external preparation (percutaneous absorption agent) such as a gel, an ointment or a liquid.
  • the external preparation is not particularly limited as long as it can be directly applied, sprayed, or affixed to a required site (affected area) of the skin.
  • the form of the therapeutic agent for alopecia of the present invention is preferably an ointment, gel, cream, lotion, liquid, spray, gel spray, foam, patch, shampoo, treatment, scalp treatment From the viewpoint of ease of application, ointments, gels, creams, and liquids are more preferable, and gels, ointments, and liquids are more preferable.
  • NP natriuretic peptide
  • the gel agent may be any of a water-containing gel, an anhydrous gel, or a low water content gel made of a swellable gel-forming material. Further, it may be either a hydrogel base or a liogel base, but is preferably a transparent hydrogel based on an inorganic or organic polymer. As with formulations containing oils and fats, the gel itself is not absorbed by the skin.
  • the hydrogel base is non-fat and has a consistency like an ointment, and aims to increase the transdermal absorbability of the drug.
  • the liogel base is made by suspending stearyl alcohol or the like in propylene glycol. It is gelled and has excellent transdermal absorbability and hygroscopicity. The gel may be used as a gel spray by filling a spray container.
  • the gel agent of the present invention is an active ingredient in a hydrophilic gel base containing carboxyl vinyl polymer, sodium polyacrylate, sodium polyacrylate, (vinyl methyl ether / ethyl maleate) copolymer, polymethacrylate, propylene glycol and the like. It may be a gel agent in which natriuretic peptide (NP) is uniformly dispersed.
  • NP natriuretic peptide
  • examples of such gel agents include, for example, commercially available sustained water retention products such as Lubragel NP, Lubragel CG, Lubragel DV, Lubragel MS, Lubragel OIL, Lubragel TW, Lubragel DS, etc., which are commercially available products of ISP Japan. Gels uniformly dispersed in the agent are included.
  • gel agent of the present invention is a gel preparation prepared according to Example 2.
  • the liquid preparation of the present invention is a solution in which natriuretic peptide (NP) as an active ingredient is dissolved in alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, water or the like as a base, preferably natriuretic peptide is dissolved in physiological saline. It is the liquid agent which consists of an aqueous solution.
  • the aqueous solution may contain a small amount of an organic base such as alcohol, propylene glycol and polyethylene glycol in addition to physiological saline.
  • natriuretic peptide as an active ingredient, butyric acid, lactic acid, phosphoric acid, glycine, citric acid, hydrochloric acid, propionic acid,
  • One or two or more of the group consisting of butyric acid, benzoic acid or their salts are combined to form an acidic solution, or alcohols and / or N-methyl-2-pyrrolidine, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylparaben
  • One or a combination of two or more can be used as a polar organic liquid, and the pH can be adjusted to 3.0 to 7.0.
  • the ointment preparation of the present invention may be either an oleaginous base or a water-soluble base, and both can be easily obtained according to known methods.
  • Oily bases such as petrolatum are less irritating and odorless, and are excellent in skin protection, softening, crust removal, granulation, and epithelialization.
  • the water-soluble base is an ointment mainly composed of a macrogol base, and has a strong action of absorbing and removing aqueous secretions.
  • ointment of the present invention is an ointment prepared according to Example 2.
  • the cream (emulsion base) may be an oil-in-water base (O / W) (burnishing cream) or a water-in-oil base (W / O) (cold cream).
  • Oil-in-water bases have the advantage that the oil-soluble component is less than the water-soluble component, and the whiteness of the cream appears to disappear when applied. It stretches well, has a good feeling on sweaty skin and is cosmetically superior. In addition, since it is excellent in absorbability into the skin, it is a good indication for chronic hypertrophic lesions.
  • Water-in-oil bases are sometimes called cold creams because they have less water-soluble components than oil-soluble components and have a cooling effect when applied to the skin.
  • the lotion means a liquid external preparation in which natriuretic peptide is dissolved or evenly dispersed in the liquid.
  • a lotion is suitable for use in the hair portion or the like.
  • the form of the lotion may be any of a suspension lotion base, an emulsion lotion, and a solution lotion base.
  • the patch agent promotes the absorption of the drug by attaching a component containing a natriuretic peptide to the patch and utilizing the airtightness of the patch. By applying a patch, scratching can be prevented.
  • the spray agent is a solution in which a natriuretic peptide is made into a solution and sprayed by gas pressure or manual operation. This is convenient when used over a wide range.
  • the foam agent is a spray agent that is released in the form of foam when a natriuretic peptide is made into a solution and a surfactant is contained.
  • the foam is excellent in that the scalp has good adhesion.
  • a shampoo is a dosage form in which a natriuretic peptide can be mixed or dissolved in a shampoo and a drug applied simultaneously with shampooing. Since shampoo is a surfactant, it has the effect of penetrating natriuretic peptide into the scalp. In particular, in seborrheic alopecia, a shampoo is advantageous because it can also remove excess sebum.
  • the treatment agent is a dosage form in which a natriuretic peptide is mixed or dissolved in a treatment agent used for shampooing, and a drug can be applied simultaneously with the treatment.
  • the treatment agent can supplement the scalp with moisture and oil at the same time as the drug is applied.
  • a treatment agent is advantageous because it can serve both as moisturizing the scalp and replenishing oil simultaneously with the application of the drug.
  • “Scalp treatment agent” refers to a treatment agent that specifically contains ingredients intended to moisturize and replenish the scalp.
  • scalp treatment agents are blended with various plant extract components such as persimmon rosemary extract, mukuroji extract, and palm extract.
  • Tonic preparations together with natriuretic peptides, are 50% to 70% alcohol and water as a base material, hinokitiol, panthenol, an ingredient that keeps the scalp healthy such as panthenol and sembly extract, glycyrrhizic acid that has a female hormone-like action
  • a moisturizing component such as a bactericidal agent, glycerin, salicylic acid that makes it easy to remove dandruff, menthol that prevents itching, and a refreshing feeling.
  • Tonic preparations are used after washing the hair to prevent dandruff and head odor, keep the hair clean, prevent itching and stuffiness, and eliminate discomfort related to hair. It is advantageous as a dosage form of a therapeutic agent for alopecia that often accompanies.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is a transdermal external preparation comprising an appropriate amount of natriuretic peptide, various bases, and additives as necessary.
  • natriuretic peptide which is an active ingredient applied to the skin surface, can reach and maintain an effective concentration in the lesion. Therefore, a dosage form and a base may be appropriately selected according to symptoms and patients.
  • additives can be used as appropriate according to the purpose.
  • the following can be used as an additive.
  • Vaseline Can be used as a base for ointment preparations. It is one of the safest bases, although its viscosity and consistency change with temperature and the hardness differs in winter and summer. There are yellow petrolatum and highly pure white petrolatum, but any use is possible.
  • Propylene glycol Can be used as a drug solvent, a solubilizing agent, or a base.
  • Paraffin can be used to adjust the consistency of the ointment. Since emulsification is relatively easy, it may be used as an oily agent for cream production.
  • Honey beeswax processed beeswax wax, blended with vegetable oils and fats, can also be used as a “Japan bureau” simple ointment.
  • White beeswax is a beeswax that has been bleached to improve color and odor.
  • Macrogol A mixture of polyethylene glycols with different molecular weights. It has excellent drug solubility and mixing properties, and absorbs water well, so it is suitable for adsorbing and removing the eluate from mucous membranes and affected areas.
  • Stearyl alcohol Can be used as an emulsion lotion.
  • Isopropanol Can be used as a solvent or a solubilizing agent.
  • Benzyl alcohol Can be used as a solubilizer, preservative, etc.
  • Paraoxybenzoates Can be used as preservatives, preservatives, and stabilizers.
  • Gelled hydrocarbon Generally called “plasty base”, liquid paraffin is gelled (semi-solid) with polyethylene.
  • Citric acid, sodium citrate Can be used as a buffering agent or pH adjuster.
  • Squalene used as a base, slightly oily and less sticky than liquid paraffin. It can be widely used in emulsion lotions as well as creams.
  • Lanolins Fats and oils obtained from sheep's hair, which have difficulties in color and odor, but are useful for improving skin flexibility.
  • Glycerin As a moisturizer, it can be blended in creams and the like.
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil Can be used as an emulsifier, a solubilizer and the like.
  • Sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester Can be used as an emulsifier.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention may further contain a moisturizing agent (emollient), a symptom alleviating agent, etc. as described below.
  • a moisturizing agent emollient
  • a symptom alleviating agent etc. as described below.
  • Moisturizer emollient: A moisturizer provides moisture and oil to the skin. Moisturizers are most effective when the skin is already moistened, such as immediately after bathing or showering.
  • the components contained in the humectant are glycerin, mineral oil, petrolatum and the like. There are lotions, creams, ointments, bath oils, etc. as humectants. Those containing urea, lactic acid, or glycolic acid have an excellent moisturizing effect.
  • Symptom relieving drugs Many skin diseases are accompanied by itching. Itching and mild pain can be reduced by blending sedatives, specifically chamomile, eucalyptus, camphor, menthol, zinc oxide, talc, glycerin, calamine and the like. In order to suppress itching due to allergy, an antihistamine such as diphenhydramine may be contained.
  • various bases moisturizers, ultraviolet absorbers, alcohols, chelates, pH adjusters, preservatives, thickeners, colorants, Fragrance, filler, excipient, disintegrant, bulking agent, binder, film agent, solubilizer, suspending agent, buffer, stabilizer, preservative, surfactant, antioxidant, dispersant , Emulsifiers, solubilizers, solubilizers and the like can be combined in any combination.
  • various drugs such as analgesic / antibacterial agents, bactericides / disinfectants, vitamins, skin softeners, and the like may be added as necessary.
  • the skin external preparation composition of the present invention When used as a skin quality improving agent, it can be used as a skin care cosmetic or quasi-drug.
  • Specific usage forms include creams, foams, Mention may be made of lotions, packs, skin softeners, emulsions, foundations, makeup bases, essences, soaps, liquid detergents, bath preparations, sun creams, sun oils or spray type liquids. Any of them can be easily produced by applying well-known or Kochi formulation techniques.
  • the gel is obtained by dissolving an appropriate amount of natriuretic peptide in distilled water or physiological saline to form an aqueous solution according to a known or well-known method, and further mixing this with a known or well-known gel base and stirring. be able to.
  • the effect is not sufficient when the concentration of natriuretic peptide is 1 ⁇ g / g or less, and a sufficient effect can be obtained even if the concentration is not more than 1000 ⁇ g / g.
  • the final natriuretic peptide concentration in the gel is 1-1000 ⁇ g / g, more preferably 10-500 ⁇ g / g, even more preferably 20-300 ⁇ g / g, still more preferably 30-200 ⁇ g / g, particularly preferably 50. It is preferable to prepare so as to be ⁇ 100 ⁇ g / g.
  • Examples of the gel base composed of a polymer inorganic component include water-containing or water-absorbing silicates such as aluminum silicate such as bentonite, magnesium silicate-aluminum, or colloidal silica. Natural, semi-synthetic or synthetic polymers can be used as the gel base made of a macromolecular organic substance.
  • Natural and semi-synthetic polymers include, for example, polysaccharides such as cellulose, starch, tragacanth, gum arabic, xanthan gum, agar, gelatin, alginic acid and its salts such as sodium alginate and its derivatives, lower alkyl cellulose such as methylcellulose or ethylcellulose Carboxy- or hydroxy-lower-alkyl celluloses such as carboxymethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose.
  • the synthetic gel base include polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acid, and mepolytacrylic acid.
  • gel base dispersed uniformly in commercially available continuous water retention agents such as Lubragel NP, Lubragel CG, Lubragel DV, Lubragel MS, Lubragel OIL, Lubragel TW, Lubragel DS, etc., which are commercially available products of ISP Japan.
  • An agent can also be used.
  • These gel bases may be one kind or a mixture of two or more kinds of gel bases.
  • the ointment (Vaseline preparation) is prepared by dissolving an appropriate amount of natriuretic peptide in distilled water or physiological saline to form an aqueous solution according to a known or well-known method, and further mixing this with a known or well-known petrolatum and stirring. Can be obtained.
  • the effect is not sufficient when the concentration of natriuretic peptide is 1 ⁇ g / g or less, and a sufficient effect can be obtained even if the concentration is not more than 1000 ⁇ g / g.
  • the final natriuretic peptide concentration in the ointment is 1-1000 ⁇ g / g, more preferably 10-500 ⁇ g / g, even more preferably 20-300 ⁇ g / g, still more preferably 30-200 ⁇ g / g, particularly preferably 50. It is preferable to prepare so as to be ⁇ 100 ⁇ g / g.
  • the liquid preparation is, for example, 0.01 mg to 10 mg of human ANP (1-28) (manufactured by Peptide Laboratories), human BNP-32 (manufactured by Peptide Laboratories) or human CNP-22 (Co., Ltd.) as the main agent.
  • Peptide Laboratories can be dissolved in 10 ml of physiological saline to prepare solutions each having a natriuretic peptide concentration of 1-1000 ⁇ g / g. Since the specific gravity of water is 1, the ANP concentration, BNP concentration or CNP concentration in this case is 1 to 1000 ⁇ g / g by weight.
  • the effect is not sufficient when the concentration of natriuretic peptide is 1 ⁇ g / g or less, and a sufficient effect can be obtained even if the concentration is not more than 1000 ⁇ g / g.
  • the preferable concentration of the aqueous solution preparation of natriuretic peptide is 1-1000 ⁇ g / g, more preferably 10-500 ⁇ g / g, still more preferably 20-300 ⁇ g / g, still more preferably 30-200 ⁇ g / g, particularly preferably 50-100 ⁇ g / g. g.
  • transdermal absorption aid examples include acetic acid, sodium acetate, limonene, menthol, salicylic acid, hyaluronic acid, oleic acid, N, N-diethyl-m-toluamide, n-butyl stearate, benzyl alcohol, isopropyl myristate, Examples include isopropyl palmitate, polypropylene glycol, crotamiton, diethyl sebacate, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, lauryl alcohol and the like.
  • antiseptics and antioxidants may be added as desired.
  • the concentration of natriuretic peptide in the therapeutic agent for alopecia can be appropriately selected in consideration of symptoms, age, dosage form and the like.
  • the concentration of natriuretic peptide is preferably 1 to 1000 ⁇ g / g, more preferably 10 to 500 ⁇ g / g, still more preferably 20 to 300 ⁇ g / g, for external preparations such as liquids, gels, ointments and lotions.
  • the amount is preferably 30 to 200 ⁇ g / g, particularly preferably 50 to 100 ⁇ g / g. For younger patients and patients with weak skin, it is preferable to use those having a concentration of 20 to 100 ⁇ g / g.
  • the specific gravity of the solution used in the liquid preparation of the present invention is approximately 1, when the concentration of ANP, BNP or CNP is expressed in units of ⁇ g / g in the liquid preparation, sodium in units of ⁇ g / ml is used. This has the same meaning as the concentration of diuretic peptide.
  • this alopecia treatment agent varies depending on symptoms, age, dosage form, etc., but it is typically twice a day and the administration period is 7 to 28 days.
  • administration period is 7 to 28 days.
  • For chronic alopecia with fixed symptoms it is desirable to administer for about 28 days, but for the acute phase, administration for about 7 days is sufficient.
  • administration for 14 days or more is desirable for adults, but administration for about 7 days is sufficient for minors.
  • Example 1 Subject diagnosis and evaluation. First, subjects were diagnosed and evaluated prior to administration of the natriuretic peptide preparation. The diagnosis and evaluation methods for the subjects are as follows.
  • Diagnosis of the subject The subject is a patient with alopecia areata, male pattern alopecia, postpartum alopecia, female pattern alopecia, critical alopecia or senile alopecia. Diagnosis and treatment of these subjects were performed by the inventor as doctors.
  • the left and right painting method is suitable.
  • the left-right coating method is, for example, a method of applying an external medicine containing an active ingredient to be tested on the left side of a diseased site and applying an external medicine containing no active ingredient on the right side to confirm the therapeutic effect. It is.
  • the test of the preparation of the present invention was also conducted according to the left and right coating method in the preliminary test. However, in view of medical ethics, the preliminary test by the left and right coating method was kept to a minimum, and when the preliminary test was not performed, the therapeutic effect was determined by comparing before and after application.
  • the preparation of a gel containing NP as an active ingredient includes human ANP (1-28) (manufactured by Peptide Laboratories), human BNP-32 (manufactured by Peptide Laboratories), and human CNP-22 (manufactured by Co., Ltd.).
  • 1 mg of each NP solution having a concentration of 1000 ⁇ g / ml obtained by weighing 3 mg of any of Peptide Laboratories and dissolving it in 3 ml of purified water is uniformly distributed in 9 g of Lubragel NP (IS Japan) The mixture was stirred and mixed to prepare an ANP gel, BNP gel and CNP gel having a concentration of 100 ⁇ g / g.
  • each NP solution having a concentration of 1000 ⁇ g / ml obtained above is diluted with 500 ⁇ l of physiological saline to prepare a concentration of 500 ⁇ g / ml, and 1 ml of this solution is 9 g of rubragel NP (IS Japan Co., Ltd.).
  • the mixture was stirred and mixed uniformly to prepare ANP gel, BNP gel and CNP gel having a concentration of 50 ⁇ g / g.
  • ANP ointment was uniformly mixed with 9 g of Japanese petrolatum white petrolatum with high-speed stirring, and stirred to prepare ANP ointment, BNP ointment and CNP ointment at a concentration of 100 ⁇ g / g.
  • each NP solution with a concentration of 1000 ⁇ g / ml obtained above is diluted with 500 ⁇ l of physiological saline to prepare a concentration of 500 ⁇ g / ml, and 1 ml of this solution is stirred into 9 g of Japanese Pharmacopoeia white petrolatum at high speed.
  • ANP ointment, BNP ointment and CNP ointment with a concentration of 50 ⁇ g / g were prepared by mixing uniformly and stirring.
  • 300 ⁇ l of the BNP solution having a concentration of 1000 ⁇ g / ml obtained above is diluted with 700 ⁇ l of physiological saline to prepare a concentration of 300 ⁇ g / ml, and 1 ml of this solution is stirred into 9 g of Japanese Pharmacopoeia white petrolatum at high speed.
  • a BNP ointment with a concentration of 30 ⁇ g / g was prepared by mixing uniformly and stirring.
  • BNP betamethasone: gentamicin combination
  • BNP, betamethasone and gentamicin combination were prepared by obtaining “Dermosol-G Lotion” manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd. in “1. Preparation of gel preparation”. It was prepared by mixing with an equal volume of the gel of BNP. In the present specification, this is called a BNP: betamethasone: gentamicin combination.
  • Delmozole G lotion contains betamethasone valerate at a concentration of 1200 ⁇ g / ml and gentamicin sulfate at a concentration of 1000 ⁇ g / ml, so that CNP gel at a concentration of 100 ⁇ g / g and Delmozol G lotion are 1: 1.
  • a mixture containing CNP at a concentration of 50 ⁇ g / g, betamethasone valerate at a concentration of 600 ⁇ g / ml, and gentamicin sulfate at a concentration of 500 ⁇ g / ml was prepared. In the present specification, this is referred to as a 50 ⁇ g / g BNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination.
  • CNP betamethasone: gentamicin combination
  • Preparation of CNP, betamethasone and gentamicin combination was obtained by “Dermosol-G Lotion” manufactured by Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd. in the above “1. Production of gel preparation”. It was prepared by mixing with an equal volume of CNP gel. In the present specification, this is called a CNP: betamethasone: gentamicin combination.
  • Delmozole G lotion contains betamethasone valerate at a concentration of 1200 ⁇ g / ml and gentamicin sulfate at a concentration of 1000 ⁇ g / ml, so that CNP gel at a concentration of 100 ⁇ g / g and Delmozol G lotion are 1: 1.
  • a mixture containing CNP at a concentration of 50 ⁇ g / g, betamethasone valerate at a concentration of 600 ⁇ g / ml, and gentamicin sulfate at a concentration of 500 ⁇ g / ml was prepared. In the present specification, this is referred to as a 50 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination.
  • CNP gel at a concentration of 50 ⁇ g / g and Delmosol G lotion at a volume ratio of 1: 1
  • CNP at a concentration of 25 ⁇ g / g
  • betamethasone valerate at a concentration of 600 ⁇ g / ml
  • this is referred to as a 25 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination.
  • BNP clobetasol combination
  • Delmobeto Scarplottion 0.05% contains clobetasol propionate at a concentration of 500 ⁇ g / g
  • BNP gel at a concentration of 100 ⁇ g / ml and Delmobeto Scarpration 0.05% are mixed in a volume ratio of 1: 1.
  • a mixture containing BNP at a concentration of 50 ⁇ g / ml and clobetasol propionate at a concentration of 250 ⁇ g / g was prepared. In the present specification, this is referred to as a 50 ⁇ g / ml BNP: 250 ⁇ g / g clobetasol combination.
  • CNP clobetasol combination
  • Delmobeto Scarplottion 0.05% contains clobetasol propionate at a concentration of 500 ⁇ g / g
  • CNP gel at a concentration of 100 ⁇ g / ml and Delmobeto Scarpration 0.05% are mixed in a volume ratio of 1: 1.
  • a mixture containing CNP at a concentration of 50 ⁇ g / ml and clobetasol propionate at a concentration of 250 ⁇ g / g was prepared. In the present specification, this is called a 50 ⁇ g / ml CNP: 250 ⁇ g / g clobetasol combination.
  • CNP carpronium chloride mixture
  • Preparation of a mixture of CNP and carpronium chloride was obtained by the above-mentioned "1.
  • Preparation of gel preparation obtained from Calyoran (trademark) 5% (CALPRANIN) manufactured by Taiyo Pharmaceutical Co., Ltd. It was prepared by mixing with an equal volume of CNP gel. In the present specification, this is called a CNP: carpronium chloride combination. Since 5% calplanin solution contains carpronium chloride at a concentration of 50 mg / ml, 50 ⁇ g / ml was prepared by mixing CNP gel at a concentration of 100 ⁇ g / ml and 5% calplanin solution at a volume ratio of 1: 1.
  • a mixture containing CNP at a concentration of 5 mg and carpronium chloride at a concentration of 50 mg / ml was prepared. In the present specification, this is referred to as a 50 ⁇ g / ml CNP gel: 50 mg / ml carpronium chloride mixture.
  • Example 3 Subject Diagnosis and Treatment Prior to administration of the ANP gel, BNP gel, CNP gel, BNP ointment and CNP ointment of the present invention, as a routine in dermatological practice, sex, age, medical history, family history to the subject When allergies were suspected, a scratch test for major allergens and their evaluation were conducted.
  • dermatological practice there are many patients with strong immunoreactivity to specific allergens and relatively allergic predispositions such as atopic dermatitis.
  • conducting a family history and past medical history of allergic diseases and conducting a scratch test for major allergens are widely used as a simple auxiliary test.
  • Therapeutic effect on alopecia areata: ANP: Table 1, Table 2 BNP: Table 3-1 and Table 3-2 CNP: Table 4, Table 5, Table 6, Table 7-1 BNP: betamethasone: gentamicin combination: Table 7-2 CNP: betamethasone: gentamicin combination: Table 7-3 Therapeutic effect on male pattern baldness: ANP: Table 8 BNP: Tables 9-1 and 9-2 CNP: Table 10-1, Table 10-2 CNP: betamethasone: gentamicin combinations: Table 10-3 CNP: clobetasol combinations: Table 10-4 CNP: carpronium chloride mixture: Table 10-5 Multi-layer application of CNP gel and minoxidil: Table 10-6 Multi-layer application of BNP gel and minoxidil: Table 10-7 Therapeutic effect on postpartum alopecia: ANP: Table 10-8 BNP: Table 10-9 CNP: Table 11-1 Therapeutic effect on female pattern alopecia: ANP: Table 10-8 BNP: Table 10-9 CNP: Table 11-1 Therapeutic effect on female pattern alopecia
  • the non-relapse period refers to a period in which the symptoms did not relapse even after the treatment with the preparation of the present invention was interrupted after the symptoms were relieved.
  • photographs before and after applying the NP preparation were recorded for all cases. Among them, photographs of some cases are shown in the figure.
  • Example 4 Therapeutic effect of ANP gel on alopecia areata Table 1 (cases A1 to A5) and 2 (cases A6 to A7) show the therapeutic effects of ANP gel on alopecia areata.
  • Case A1 The test subject was a 33-year-old woman, and the hair loss range was S3, and she was a patient with severe alopecia areata of B1 with eyebrow hair loss in addition to the head. There is a history of atopic dermatitis, and alopecia that appeared as atopic dermatitis worsened is also associated. The results of the scratch test were house dust 2+, mite 1+, camogaya 2+ and ragweed 2+. In this test subject, scalp-like scales and erythema accompanied by pruritus were found on the scalp at the hair loss site, and critic alopecia was complicated.
  • Case A2 The test subject was a 33-year-old female and was a patient with severe alopecia areata having a hair loss range of S3.
  • the results of the scratch test were house dust 2+, mite 3+, cedar 3+, duck 2+ and ragweed 2+.
  • the subject was treated for 6 months with topical steroids, carpronium chloride, and cephalanthin. No changes were seen.
  • FIG. 7 shows a photograph of the hair loss spots before application and a photograph of the hair loss spots after 100 ⁇ g / g ANP gel was applied twice a day for 5 weeks. In the case of this test subject, soft hair growth was observed, but no further hair growth occurred and no long hair was present.
  • Case A3 The test subject was a 52-year-old female and was a patient with severe alopecia areata having a hair loss range of S3.
  • the results of the scratch test were house dust 1+, cedar 2+, camouflage 1+, and ragweed 1+.
  • This test subject continued night shift, and a bald patch appeared on the frontal region about a year ago, and then showed an expanding tendency, and a bald area appeared frequently on the entire scalp.
  • Application of carpronium chloride to the bald patch was continued for 8 months. However, the range of hair loss was widened, but no therapeutic effect was observed.
  • This subject is, erythema on the scalp of the hair loss part, crusts, inflammatory conditions of the scales and the like are the cases that can not be seen.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case C15.
  • Case A4 The test subject was a 32-year-old male and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. A history of atopic dermatitis and allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 2+, mite 3+, cedar 2+, duck 2+ and ragweed 2+. This test subject was triggered by mental stress from one month ago, and a bald area appeared on the left side of the head, and then a bald area appeared on the top and right side of the head. Accompanied by pruritus.
  • Case A5 The test subject was a 16-year-old male, and the hair loss range was S3. This test subject has atopic dermatitis. The results of the scratch test were house dust 3+, tick 3+, camogaya 2+ and ragweed 1+. The subject underwent adenoid and tonsillectomy operations at the age of 6 and developed alopecia areata from the age of 7 and showed hair loss on the eyebrows and lower limbs in addition to the head. This test subject did not heal even after steroid internal use or topical use. The scalp of this test subject's hair loss site was infiltrated with erythema and scales and was accompanied by pruritus. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case B3.
  • Case A6 The subject is a 50-year-old woman, hair loss range in S2, is alopecia areata patients with severe multiple alopecia.
  • Her mother has a history of alopecia areata and her child has allergic rhinitis and chronic urticaria.
  • the results of the scratch test were house dust 1+, tick 1+, camogaya 2+, and ragweed 1+.
  • scalp-like scales and erythema accompanied by pruritus were found on the scalp at the hair loss site, and critic alopecia was complicated.
  • the subject developed multiple alopecia areata 10 years ago and has repeated partial remission and relapse of alopecia areata. This test subject tends to exacerbate hair loss symptoms when he is busy. Topical steroids and carpronium chloride and oral antiallergic agents were not effective after 6 months.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case C3 and case C4.
  • a 100 ⁇ g / g ANP gel was applied to the multiple hair loss spots at the top of this subject for 2 weeks, but there was no effect, bulky scales increased, red spots appeared, itching, hair loss increased, hair loss The range has rather expanded (see FIG. 11).
  • Case A7 The test subject was a 22-year-old female, and the hair loss range was S3, which is a severe patient with alopecia areata having a serpentine alopecia type that is said to be intractable.
  • the subject has a history of atopic dermatitis and allergic rhinitis.
  • the subject's grandfather has atopic dermatitis, and his father, mother, and brother have allergic rhinitis.
  • the results of the scratch test were house dust 2+, mite 3+ and camogaya 1+. This test subject developed a hair loss spot more than a year and a half ago, and the hair loss spot was clearly stripped along the outer edge of the hair part without hair growth at all.
  • Case B1 The test subject was a 63-year-old woman, and the hair loss range was S2, which is a severe patient with multiple alopecia areata.
  • the subject had a history of allergic rhinitis and had atopic dermatitis.
  • the results of the scratch test were house dust 2+, mite 1+, camogaya 2+, and ragweed 1+.
  • This test subject's alopecia areata lasts more than a year and a half.
  • the subject had previously applied steroids and carpronium chloride for 10 months to the bald area, but had no effect and no hair growth.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case C12.
  • Case B2 The test subject was a 13-year-old male with alopecia areata having a hair loss range of S1. No scratch test was performed on this subject.
  • Case B3 The test subject was a 16-year-old male, and the hair loss range was S3. If you have atopic dermatitis.
  • the results of the scratch test were house dust 3+, tick 3+, camogaya 2+, and ragweed 1+.
  • the subject underwent adenoid and tonsillectomy operations at the age of 6 and developed alopecia areata from the age of 7 and showed hair loss on the eyebrows and lower limbs in addition to the head.
  • This test subject did not heal even after steroid internal use or topical use.
  • the scalp of this test subject's hair loss site was infiltrated with erythema and scales and was accompanied by pruritus.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case A5.
  • Case B4 The test subject was a 24-year-old woman, the hair loss range was S2, and was a severe patient with multiple alopecia areata. A history of allergic rhinitis. Mother has bronchial asthma. The results of the scratch test were house dust 2+, tick 2+, cedar 2+, camogaya 1+, and ragweed 1+. The alopecia areata from this subject had repeated partial remission and relapse since junior high school. A mild pruritus sensation appeared mainly in the frontal region for six months, and then multiple hair loss spots expanded.
  • this test subject even when steroids and carpronium chloride were applied to the hair loss site for 3 months or when an antiallergic agent was taken, hair growth was not observed, and easy hair loss was not improved.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case C9.
  • Case B13 A test subject is a 39-year-old male and is the same test subject as the test subject of the case of C13 mentioned later.
  • the round bald area on the temporal and occipital area of this test subject when 100 ⁇ g / g CNP ointment was applied twice a day, developed hair after one week of application and healed spontaneously after application was stopped after one week. .
  • a round hair loss spot was formed at the top of the head.
  • the application of the BNP gel was completed in 2 weeks and the progress was observed. However, since no hair growth was observed in the center, 50 ⁇ g / g BNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g from 3 weeks after stopping the BNP gel. When the / ml gentamicin combination was applied once a day for 2 weeks, black bristles grew at a faster hair growth rate.
  • Case B5 The test subject is a 50-year-old female, and the hair loss range is S3, which is a severe patient with multiple alopecia areata.
  • S3 A history of allergic rhinitis and atopic dermatitis.
  • the results of the scratch test were house dust 3+, mite 3+, cedar 3+, camo 2+, and ragweed 2+.
  • the alopecia areata of this test subject developed due to stress due to human relations at work from 4 months ago, and began to occur frequently 2 months after the onset.
  • This test subject continued to apply steroid steroid lotion and carpronium chloride to the hair loss site for 10 months, but no hair growth was observed, the hair loss was not suppressed, and there was no therapeutic effect.
  • the pattern of hair growth was characteristic and began to grow in a double ring shape and recovered to cover the whole in 20 days (see FIGS. 15-1, 15-2 and 16). However, since this subject suffered from the Great East Japan Earthquake on March 11, 2011, treatment with the BNP ointment was discontinued. According to this test subject, it grew to a certain extent, but it stopped growing after the application of BNP ointment was stopped.
  • Case B6 The test subject was a 33-year-old female and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. The child of this subject suffers from atopic dermatitis. The subject's mother has alopecia areata and a history of allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 2+, mite 2+, camogaya 2+, and ragweed 2+, which were predisposed to atopy. In this subject, a round hair loss spot appeared 5 months ago, and treatment with topical steroids, application of carpronium chloride, and internal use of antiallergic agents continued for 7 weeks. Therefore, oral steroids were also used, but there was no therapeutic effect. This test subject had a bald area on the left, top and back of the head, and the range of hair loss was S1. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case C10.
  • Case B26 The test subject was a 38-year-old woman and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. The child of this subject suffers from atopic dermatitis. In this subject, cousins, nephews and aunt children also suffer from multiple alopecia areata. No scratch test was performed on this subject.
  • Case C1 The test subject was a 32-year-old woman with a hair loss range of S3 and a severe patient with multiple alopecia areata. A history of allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 2+, mite 3+, cedar 2+, camogaya 3+ and ragweed 2+. The alopecia areata of this test subject developed alopecia half a year ago, expanded and occurred frequently, and after 5 months of onset, the entire scalp began to show a tendency to hair loss. In this subject, the change in the workplace triggered the onset of alopecia areata. This subject had no therapeutic effect with the application of carpronium chloride.
  • Case C2 The test subject was a 47-year-old female and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. This subject has a history of glaucoma. The child of this subject suffers from atopic dermatitis and allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 3+, mite 3+, cedar 2+, duck 2+, and ragweed 2+. In this test subject, a bald patch appeared on the top of the head one month ago, and thereafter, a bald area was also seen in the frontal and left temporal regions. This is a case where steroid use should be avoided because of a history of glaucoma. The subject suffered from thyroid cancer 7 years ago and has undergone surgery. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case C11.
  • Case C3 The test subject was a 50-year-old woman, and the range of hair loss was S2, which is a severe patient with multiple alopecia areata.
  • the subject has a history of atopic dermatitis and allergic rhinitis.
  • the subject's mother has a history of alopecia areata and the child has allergic rhinitis and chronic urticaria.
  • the results of the scratch test were house dust 1+, tick 1+, camogaya 2+, and ragweed 1+.
  • scalp-like scales and erythema with pruritus were observed on the scalp at the hair loss site, and critic alopecia was complicated.
  • Case C20 The test subject was a 32-year-old male with androgenetic alopecia. The subject suddenly became 30 years old and the hairline of the M-shaped part of the frontal region suddenly became thin and retreated. A single alopecia areata also developed in the left temporal region 6 weeks before the visit. There are no alopecia patients in this subject's family. This test subject is so-called M-type male pattern alopecia belonging to type III in the Hamilton-Norwood classification. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case C27.
  • Case C4 The test subject was a 50-year-old woman, and the range of hair loss was S2, which is a severe patient with multiple alopecia areata.
  • the subject has a history of atopic dermatitis and allergic rhinitis.
  • the subject's mother has a history of alopecia areata and the child has allergic rhinitis and chronic urticaria.
  • the results of the scratch test were house dust 1+, tick 1+, camogaya 2+ and ragweed 1+.
  • scalp-like scales and erythema with pruritus were observed on the scalp at the hair loss site, and critic alopecia was complicated.
  • Case C5 The test subject was a 33-year-old woman with a hair loss range of S3 and a severe patient with alopecia areata of B1 with eyebrow hair loss in addition to the head. There is a history of atopic dermatitis, and alopecia due to aggravation of atopic dermatitis is also complicated.
  • the results of the scratch test were house dust 2+, mite 1+, camogaya 2+ and ragweed 2+. In this test subject, scalp-like scales and erythema with pruritus were observed on the scalp at the hair loss site, and critic alopecia was complicated.
  • Case C6 The test subject was a 22-year-old female, and the hair loss range was S3, which is a severe patient with alopecia areata having a serpentine alopecia type that is said to be intractable.
  • the subject has a history of atopic dermatitis and allergic rhinitis.
  • the subject's grandfather has atopic dermatitis, and his father, mother, and brother have allergic rhinitis.
  • the results of the scratch test were house dust 2+, mite 3+ and camogaya 1+. This test subject developed a hair loss spot more than a year and a half ago, and the hair loss spot was clearly stripped along the outer edge of the hair part without hair growth at all.
  • Case C7 The test subject was a 38-year-old woman and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. The child of this subject suffers from atopic dermatitis. In this subject, cousins, nephews and aunt children also suffer from multiple alopecia areata. No scratch test was performed on this subject.
  • Case C8 The test subject was a 32-year-old female and was a patient with multiple alopecia areata having a hair loss range of S1.
  • the results of the scratch test were house dust, mite 1+, cedar 2+, duck 2+ and ragweed 2+.
  • Case C9 The test subject was a 24-year-old woman, the hair loss range was S2, and was a severe patient with multiple alopecia areata. A history of allergic rhinitis. Mother has bronchial asthma. The results of the scratch test were house dust 2+, tick 2+, cedar 2+, camogaya 1+, and ragweed 1+. The alopecia areata from this subject had repeated partial remission and relapse since junior high school. A mild pruritus sensation appeared mainly in the frontal region for six months, and then multiple hair loss spots expanded. This test subject showed no hair growth even when steroid or carpronium chloride was applied to the hair loss site for 3 months, or took an antiallergic agent, and the ease of hair removal was not improved. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case B4.
  • Case C10 The test subject was a 33-year-old female and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. The child of this subject suffers from atopic dermatitis. The subject's mother has alopecia areata and a history of allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 2+, tick 2+, camogaya 2+, and ragweed 2+, which were cases with atopic predisposition. In this subject, a round hair loss spot appeared 5 months ago, and treatment with topical steroids, application of carpronium chloride, and internal use of antiallergic agents continued for 7 weeks. Therefore, oral steroids were also used, but there was no therapeutic effect. This test subject had a bald area on the left, top and back of the head, and the range of hair loss was S1. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case B6.
  • the agent was applied twice a day. As a result, hair could not be removed, and remarkable hair growth was observed in any part of the left temporal region, the top of the head and the back of the head 3 weeks after the start of application of the CNP ointment (FIGS. 24-1 and 24-). 2). According to the test subjects, they were annoyed at the speed of hair growth compared to conventional treatments. In this subject, after the application of the CNP ointment was stopped in 21 days, no relapse was observed even after one month.
  • Case C11 The test subject was a 47-year-old female and was a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1. This subject has a history of glaucoma. The child of this subject suffers from atopic dermatitis and allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 3+, mite 3+, cedar 2+, camogaya 2+ and ragweed 2+. In this test subject, a bald patch appeared at the top of the head one month ago, and then a bald area was also seen in the frontal and left temporal regions. This is a case where steroid use should be avoided because of a history of glaucoma. The subject suffered from thyroid cancer 7 years ago and has undergone surgery. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case C2.
  • Case C12 The test subject is a 63-year-old female, and the hair loss range is S2, which is a severe patient with multiple alopecia areata. If you have a history of allergic rhinitis and atopic dermatitis. The results of the scratch test were house dust 2+, mite 1+, camogaya 2+, and ragweed 1+. This test subject's alopecia areata lasts more than a year and a half. This test subject continued to apply steroids and carpronium chloride for 10 months to the bald area, but had no effect and no hair growth was observed. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case B1.
  • Case C13 The test subject is a 38-year-old male, and the range of hair loss is S1, and is a patient with multiple alopecia areata. A bald patch appeared in the temporal region from 2 months ago, and a bald area was also seen in the back of the head. There is no history or family history of immune disease. The results of this subject's scratch test were house dust 2+, mite 2+, cedar 2+, duck 2+, and ragweed 1+. The subject took cephalanthin but had no therapeutic effect.
  • Case C14 The test subject is a 35-year-old woman, and is a patient with alopecia areata having a hair loss range of S1.
  • This test subject has a history of allergic rhinitis, the subject's mother also suffers from allergic rhinitis, and this test subject has a predisposition to atopy.
  • the results of this subject's scratch test were house dust 2+, mite 2+, cedar 2+, duck 2+, and ragweed 1+.
  • a bald patch appeared on the occipital region three months ago, and then showed a tendency to expand, and the entire occipital region became thin and accompanied by pruritus.
  • application of the steroid agent became ugly, and the hair loss range widened.
  • Case C15 The test subject was a 52-year-old female and was a patient with severe alopecia areata having a hair loss range of S3. A history of allergic rhinitis. The results of the scratch test were house dust 1+, cedar 2+, camouflage 1+, and ragweed 1+. This test subject continued night shift, and a bald patch appeared on the frontal region about a year ago, and then showed an expanding tendency, and a bald area appeared frequently on the entire scalp. Application of carpronium chloride to the bald patch was continued for 8 months. However, the range of hair loss was widened, but no therapeutic effect was observed. This subject is, erythema on the scalp of the hair loss part, crusts, inflammatory conditions of the scales and the like are the cases that can not be seen. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case A3.
  • Case C36 The test subject was a 57-year-old male, and was a patient with severe alopecia areata having a hair loss range of S2 and a hair loss of eyebrows. This subject has a history of atopic dermatitis.
  • the results of the scratch test were house dust 1+, mite 3+, cedar 2+, camogaya 1+, and ragweed 1+.
  • This test subject had many hair loss spots about 5 years ago due to work stress.
  • the subject continued with liquid nitrogen therapy but had no therapeutic effect at all while the hair loss range expanded. Subsequently, the subject took steroids for internal use and topical use and carpronium chloride for 3 years, but no effect was seen.
  • Case C23 The test subject was a 26-year-old female and was a patient with alopecia areata having a single hair loss range of S1.
  • the subject has no history of alopecia and the subject's family has no alopecia areata.
  • This subject developed a single alopecia areata in the back of the head, visited another clinic, and Linderon TM -V ointment containing 1.2 mg / g betamethasone valerate (Shiono Pharmaceutical Co., Ltd.) Company) was applied for 6 weeks, and it was said that the hair grew slightly, but the size of the bald area increased.
  • BNP betamethasone: gentamicin combination on alopecia areata
  • Table 7-2 shows the therapeutic effect of BNP: betamethasone: gentamicin combination on alopecia areata.
  • Case B14 The test subject was a 31-year-old female and was a patient with alopecia areata having a single hair loss range of S1. This subject has no family with alopecia areata.
  • the result of this subject's scratch test was house dust-, mite 1+, cedar 1+, camogaya 1+, and ragweed 2+. He has suffered from multiple alopecia areata 10 years ago. This time, a single alopecia areata developed at the top of the head when he was busy.
  • CNP betamethasone: gentamicin combination on alopecia areata
  • Table 7-3 shows the therapeutic effect of a CNP: betamethasone: gentamicin combination on alopecia areata.
  • Case C21 The test subject was a 51-year-old male and was a patient with alopecia areata having a single hair loss range of S1. This subject has never suffered from alopecia areata and the subject's family has no alopecia areata patients. This subject, alopecia areata group of solitary appeared in the right parietal region from about two months before the visit.
  • Delmozol G lotion and calplanin topical solution 5% was completed in 2 months, and after 3 weeks, 50 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml
  • betamethasone 500 ⁇ g / ml
  • Application of the CNP: betamethasone: gentamicin combination was completed in 3 weeks, but the hair continued to stretch even after 1 week, and the ground became hidden (FIG. 37).
  • Case C22 The test subject was a 33-year-old woman who visited the hospital with a single round bald area on the crown. This subject's hair loss range is a single alopecia areata patient with S1. There are no alopecia areata patients in this subject's family. The results of this subject's scratch test were house dust 2+, mite 1+, cedar 3+, duck 2+, and ragweed 2+. The subject also suffers from alopecia areata when he is in elementary school and junior high school.
  • Case A8 The test subject was a 45-year-old man who had thinned hair only at the top of his head from around 44 years old. This test subject is a test subject who has seborrheic alopecia with erythema accompanied by pruritus and seborrheic scales on the scalp of the hair loss site. It belongs to the IIvertex type in the Hamilton-Norwood classification. The subject's father has androgenetic alopecia confined to the crown. Scratch test of this subject, house dust 2+, mite 3+, orchard grass 1+, was ragweed 1+. This test subject is the same test subject as the test subject of case B8.
  • Case A9 The test subject was a 75-year-old male, and the top of the head became thin from about 40 to 50 years old.
  • This test subject is male pattern alopecia with erythema accompanied by pruritus and seborrheic scales on the scalp at the hair loss site and complicated with seborrheic alopecia. It belongs to type VI in the Hamilton-Norwood classification.
  • the subject's father also has androgenetic alopecia.
  • house dust 2+, mite 2+, cedar 3+, camogaya 2+, and ragweed 2+ have a history of allergic rhinitis.
  • This subject applied minoxidil for 1 year but had no effect.
  • This test subject has also been using glycyrrhetinic acid for 2 years but has no effect.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case B11.
  • a 100 ⁇ g / g ANP gel was applied to the hair loss site at the top of this subject twice a day in the morning and evening for 4 days, but there was no improvement in erythema and seborrheic scales, and an improvement in alopecia was also observed. I could't.
  • Case B7 The test subject was a 39-year-old male. At the age of 38, the top of the head was tingling, erythema and scales appeared, the top of the head became thin, and male pattern baldness occurred. It belongs to the IIvertex type in the Hamilton-Norwood classification. The paternal grandfather of this subject has androgenetic alopecia. The results of this subject's scratch test were house dust 3+, tick 3+, cedar 1+, camo 2+, and ragweed 1+.
  • Case B8 The test subject was a 45-year-old man who had thinned hair only at the top of his head from around 44 years old. This test subject is male pattern alopecia with erythema accompanied by pruritus and seborrheic scales on the scalp of the hair loss site and complicated with seborrheic alopecia. It belongs to the IIvertex type in the Hamilton-Norwood classification. The subject's father also has androgenetic alopecia confined to the crown. The results of this subject's scratch test were house dust 2+, mite 3+, duck 1+, and ragweed 1+. In addition, this test subject is the same test subject as the test subject of case A8.
  • this test subject realized that blood circulation improved, and hair loss decreased from about 5 days, and itching disappeared.
  • This test subject increased the hair from about 3 weeks after the start of application of the CNP gel, and increased the hair to an almost normal level after 7 weeks from the start of application.
  • this subject is continuing treatment because the hair loss increased and the hair on the top of the head became thin after the application of the CNP gel for 2 to 3 months was stopped.
  • Case B9 The test subject was a 42-year-old man who had thinned hair only at the top of his head from about 40 years old. This test subject has mild erythema and scales on the scalp of the hair loss site. It belongs to type V in the Hamilton-Norwood classification. The subject's father and maternal grandfather have androgenetic alopecia. No scratch test was performed on this subject.
  • Case B10 The test subject was a 65-year-old male whose hairline on the front and back of the forehead and back of the forehead fell from 30s to 40s. The father also has male pattern baldness. It belongs to type VI in the Hamilton-Norwood classification. As a result of this subject's scratch test, house dust 2+, mite 2+, cedar 1+, camogaya 1+ and ragweed 1+ have a history of atopic dermatitis and allergic conjunctivitis.
  • Case B11 The test subject was a 75-year-old male, and the top of the head became thin from about 40 to 50 years old.
  • This test subject is male pattern alopecia with erythema accompanied by pruritus and seborrheic scales on the scalp at the hair loss site and complicated with seborrheic alopecia. It belongs to type VI in the Hamilton-Norwood classification.
  • the subject's father also has androgenetic alopecia.
  • the results of this subject's scratch test were house dust 2+, mite 3+, duck 1+, and ragweed 1+.
  • This subject applied minoxidil for 1 year but had no effect.
  • the subject says that glycyrrhetinic acid has been in use for two years but has no effect.
  • this test subject is the same test subject as the test subject of case A9.
  • Case B12 The test subject was a 62-year-old male who had thin hair on the top of the head from around the age of 50 and had scissors-like scales and erythema with pruritus on the scalp at the hair loss site.
  • This subject has male pattern baldness with critic alopecia. In the Hamilton-Norwood classification, it belongs to the III vertex type.
  • the subject's father and brother also have male pattern baldness.
  • the results of this subject's scratch test are house dust 2+, mite 3+, cedar 2+, camogaya 1+, ragweed 2+, and suffers from atopic dermatitis and bronchial asthma.
  • My brother has a history of atopic dermatitis and my child has allergic rhinitis.
  • Case B15 The test subject was a 44-year-old male who developed M-type alopecia areata from the late 30s. In the Hamilton-Norwood classification, this is a so-called M-type hair loss case belonging to type III. The subject's father also has androgenetic alopecia.
  • BNP gel Application of the BNP gel was completed in 2 weeks, and after 5 days, 50 ⁇ g / g BNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination was applied twice a day for 1 week. As hair loss decreased to 1 or 2, the hair became thicker. Since this subject was busy, even after 3 weeks had passed since the application was stopped, the hair growth state was certainly maintained from before the application.
  • Case B16 The test subject was a 46-year-old male who had thinning of the frontal head from the late 30s and thinned the top of the head after 40 years of age. This test subject belongs to type V in the Hamilton-Norwood classification, and the test subject's father and maternal grandfather also have male pattern baldness.
  • Case C16 The test subject is a 56-year-old male, and has male pattern baldness, which is thin and soft from the top of the 40s to the frontal region.
  • This test subject is a case having both a so-called M-type hair loss site and an O-type hair loss site belonging to the Va type in the Hamilton-Norwood classification.
  • the subject who had previously applied 1% minoxidil for years, had no effect, and recently stopped using it because it became red and itchy.
  • the scalp at the hair loss site had thinning hair without inflammatory symptoms such as erythema and scales.
  • the father and paternal grandfather have androgenetic alopecia.
  • the results of this subject's scratch test were house dust, mite 1+, cedar, camogaya, and ragweed.
  • Case C17 The test subject was a 59-year-old male with androgenetic alopecia with thinning hair from the top of the head to the frontal region.
  • This test subject is a case having both a so-called M-type hair loss site and an O-type hair loss site belonging to type VII in the Hamilton-Norwood classification.
  • the scalp at the hair loss site is accompanied by erythema, scales, and scarring, and has a strong itching sensation.
  • the subject's father and grandfather also have male pattern baldness.
  • the results of this subject's scratch test were house dust 2+, mite 3+, cedar, camogaya 2+, and ragweed 2+.
  • the subject had been prescribed steroids and continued topical use for 7 months. However, in only about 1 hour, the pruritus sensation recurred and inflammation did not subside and did not improve.
  • Case C24 The test subject was a 48-year-old male with androgenetic alopecia. In this subject, the hairline of the frontal region retreated to M-type and softened from 5 years ago, and the top of the head became thin. In the Hamilton-Norwood classification, it belongs to the III vertex type. This subject has no thin-haired family.
  • Case C37 The test subject is a 43-year-old male who has male pattern alopecia in which the anterior temporal region and the top of the head have become thin after becoming 40 years old. This test subject is a case having both a so-called M-type hair loss site and an O-type hair loss site belonging to type V in the Hamilton-Norwood classification.
  • Case C38 The test subject was a 33-year-old male, whose hair quality became thin with curly hair in the late 20s and became male pattern baldness after the 30s.
  • M-type alopecia belongs to the III vertex type, and the top of the head is thin and the frontal head is depilated.
  • the subject's father and maternal grandfather also have male pattern baldness.
  • Case C39 The test subject was a 34-year-old male who became thin and became male pattern baldness from the late 20s.
  • M-type alopecia which belongs to type V, and the top of the head is thin and the frontal head is depilated.
  • the subject's father also has androgenetic alopecia.
  • This subject applied a 1% minoxidil solution for 1 year, but had no effect.
  • the subject also took biotin and herbal medicine but had no effect.
  • 50 ⁇ g / g CNP gel was applied to the frontal region of this test subject twice a day for 3 weeks, hair thickening was confirmed at the top of the head, and the hair became thick and dark.
  • the M-shaped part hair growth and hair growth were observed at a slow pace.
  • CNP betamethasone: gentamicin combination on androgenetic alopecia
  • the therapeutic effect of CNP: betamethasone: gentamicin combination on androgenetic alopecia is shown in Table 10-3 (Case C25).
  • Case C25 The test subject was a 75-year-old male with androgenetic alopecia. In this test subject, the hairline of the frontal region retreated to M-type from 5 years ago, and the top of the head began to become thin. In addition, this test subject has been associated with scale hair loss, erythema, and pruritus since half a year ago. This test subject is a case having both a so-called M-type hair loss site and an O-type hair loss site belonging to type VI in the Hamilton-Norwood classification.
  • betamethasone 500 ⁇ g / ml gentamicin combination was applied twice a day for 12 days to the frontal and top of this subject, hair loss almost disappeared, and scales and erythema disappeared completely. did.
  • CNP clobetasol combination on androgenetic alopecia
  • Table 10-4 Therapeutic effect of CNP: clobetasol combination on androgenetic alopecia
  • Case C26 The test subject was a 61 year old male with androgenetic alopecia. This test subject is a case with critical hair loss associated with itching and scales, with thinning hair mixed with gray hair on the frontal and top of the head. The subject's father, paternal grandfather, and maternal grandfather also have androgenetic alopecia. The subject suffers from bronchial asthma.
  • the test result of this subject's scratch test is a case where the subject has both a so-called M-type hair loss site and an O-type hair loss site belonging to the IVa type in the Hamilton-Norwood classification.
  • CNP carpronium chloride combination on male pattern alopecia
  • Table 10-5 Therapeutic effect of CNP: carpronium chloride combination on male pattern alopecia
  • Case C27 The test subject was a 32-year-old male with androgenetic alopecia. The subject suddenly turned back when he became 30 years old and the M-shaped hairline of the frontal head became thin. A single alopecia areata also developed in the left temporal region 6 weeks before the visit. This subject has no family with alopecia. This test subject is so-called M-type male pattern alopecia belonging to type III in the Hamilton-Norwood classification.
  • Case C40 is the same subject as C24, and is a case of androgenetic alopecia. Details of this case are as described as case C24.
  • BNP gels and minoxidil multilayer coating of minoxidil multilayer coating male pattern baldness is shown in Table 10-7 (cases B29).
  • Case B29 The test subject was a 52-year-old male with male pattern baldness belonging to type IV in the Hamilton-Norwood classification. This test subject has thinned frontal head from around the age of 23, and now the top of the head is also thinned. This subject has no family with alopecia. This subject had no effect with the semi-summer Kobok hot-bath.
  • Case C32 is a complication example of male pattern alopecia and seborrheic alopecia, and is the same case as cases A9, B11, and B22.
  • Case B17 is the same subject as case A10. Six months after the application of the ANP gel, 50 ⁇ g / g BNP gel was applied to the top of the head 3 to 4 times a day for 3 weeks. The hair increased and hair loss decreased. The hair recovered to such an extent that thin hair was not a concern (FIG. 47).
  • Case C18 The test subject was a 27-year-old female and was a patient with postpartum alopecia.
  • the patient has a history of atopic dermatitis and is predisposed to atopy.
  • the subject's mother suffers from allergic rhinitis, and the subject's mother also has female pattern alopecia with a thin top.
  • the results of the scratch test were house dust 3+, mite 3+, cedar 2+, duck 2+, and ragweed 2+.
  • This test subject suddenly lost her hair when she gave birth in July. In this test subject, thin hair is conspicuous from the top of the head to the front of the head.
  • the subject continued to apply steroids and carpronium chloride for 5 months, but the hair loss remained high and the thinning hair at the top of the head was not improved.
  • Case B18 The test subject is a 56 year old female and is a patient with female pattern alopecia. This test subject had a lot of cut hair and hair loss, and diffuse hair loss centered on the midline was observed. The subject's father, grandfather, and brother have male pattern baldness.
  • a BNP gel with a concentration of 50 ⁇ g / g was applied to the top of the subject's head. From about two weeks after the start of application, hair growth and hair growth were remarkably observed, and the number of hair loss attached to the hand during shampooing decreased to about 10 during application. This test subject eventually increased the hair so that the skin could not be seen. After that, even if it has not been used for 4 months, it can be kept in a state where it is still hard and has little hair loss.
  • Case B19 The test subject is a 59-year-old female and is a patient with female pattern alopecia. This test subject was in his 50s, and the thinning hairs at the frontal part became conspicuous.
  • Case B20 The test subject is a 50-year-old female and is a patient with female pattern alopecia. This test subject had thinned from several years ago from the top of the head to the frontal region, and the division has expanded. The mother of this subject also has female pattern alopecia, and the father has male pattern alopecia.
  • “Dermosol-G Lotion” (Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 1200 ⁇ g / ml betamethasone valerate and 1000 ⁇ g / ml gentamicin sulfate was continuously applied to the top of this subject for 8 weeks. However, the thinning hair was not improved at all.
  • the application of the CNP gel was discontinued in 2 weeks, and after 2 weeks, 50 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination was applied twice a day for 2 weeks. The state was maintained. After the application of the 50 ⁇ g / g CNP: 600 ⁇ g / ml betamethasone: 500 ⁇ g / ml gentamicin combination was discontinued in 2 weeks, even after 2 weeks, the thin hair was not noticeable and kept normal.
  • Case B27 The test subject was a 66-year-old woman who became thin from 65 years old. This is a female pattern alopecia combined with seborrheic alopecia with prominent seborrheic scales on the scalp. This test subject has thin hair from the top of the head to the frontal head and the left M-shaped part, and the background is quite transparent. This test subject had a great deal of hair loss, and was easily removed just by touching. The subject's father and brother have male pattern baldness.
  • Case C19 The test subject is a 56 year old female and is a patient with female pattern alopecia.
  • the subject's father is male pattern alopecia
  • the subject's mother is female pattern alopecia.
  • the results of the scratch test were house dust 2+, tick 2+, cedar 1+, duck 1+, and ragweed 1+. This subject has been thinned at the top of the head for 10 years. This subject had no effect with topical use of steroids and carpronium chloride.
  • Case C28 The test subject is a 62-year-old female and is a patient with female pattern alopecia.
  • the scalp began to become bulky around April after the Great East Japan Earthquake on March 11, 2011, and became thin from the frontal region to the top of the head.
  • the father of this test subject has been in a total head loss state due to androgenetic alopecia since about 35 years old.
  • Case C29 The test subject is a 60-year-old female and is a patient with female pattern alopecia. In this test subject, scales and pruritus appeared one year ago, and the hairline of the frontal head became thin.
  • Case A11 is a complication example of male pattern alopecia and seborrheic alopecia, and is the same case as cases A8 and B8. The details of this case are as described in cases A8 and B8.
  • 100 ⁇ g / g ANP gel was applied to the entire hair loss site at the top of the head twice in the morning and evening, the second day Strong itching, hair loss increased, hair loss range expanded, seborrheic exacerbation of the scalp and erythema appeared, and no hair growth was observed.
  • Case A12 is a complication example of male pattern alopecia and seborrheic alopecia, and is the same case as cases A9 and B11. The details of this case are as described in cases A9 and B11, and 100 ⁇ g / g ANP gel was applied to the hair loss site at the top of the head twice in the morning and evening for 4 days. There was no improvement in seborrheic scales and no improvement in alopecia.
  • Case B21 is a complication example of male pattern alopecia and seborrheic alopecia, and is the same case as cases A8 and B8. The details of this case are as described for cases A8 and B8.
  • Case B22 is a complication example of male pattern alopecia and seborrheic alopecia, and is the same case as cases A9 and B11. The details of this case are as described for cases A9 and B11.
  • Case A13 is a complication example of alopecia areata and critical alopecia and is the same case as cases A6, C3, C4, and C30. However, the CNP ointment was applied to the crown. The details of this case are as described in cases A6, C3, and C4, and even if 100 ⁇ g / g ANP gel was applied for 2 weeks, there was no effect, and bulky scales increased and pruritus occurred. Yes, the hair loss range has rather expanded.
  • Case B23 The test subject was an 81-year-old man who had thinned hair from the frontal region to the top of the head for 3 years. This is a complication of senile alopecia and critical alopecia with scaly scales on the scalp.
  • a 50 ⁇ g / g BNP gel was applied to the frontal region and the top of the subject for 2 weeks, followed by a 1-week withdrawal period, and 200 ⁇ g / g BNP gel was applied once a day for 5 days.
  • the crippling desquamation was relieved, the soft hairs became dark and blackened, and the thin hairs were greatly improved (FIG. 51).
  • Case B28 The test subject was a 59-year-old male with critical alopecia. This test subject is in a thin state with almost no hair from the frontal region to the top of the head. Two years ago, she became thin and applied Reup X5 (trademark) containing 0.05 g / ml minoxidil twice a day for a year and a half. Hair loss and thinning of the hair suddenly worsened from the front. This test subject was in a state in which a large amount of hair adhered to and removed from the scalp scales during hair washing.
  • Case C30 is a complication example of alopecia areata and critical alopecia and is the same case as cases A6, C3, C4, and A13. However, the CNP ointment was applied to the right frontal region. The details of this case are as described in cases A6, C3, and C4. The application recovered smoothly even after the application was stopped twice a day for 3 weeks by applying 100 ⁇ g / g CNP gel. No relapse was observed at the site of application even after 8 months.
  • Case C31 The test subject was a 42 year old male and was a patient with critical alopecia. From the late 30s, the forehead and the crown became thin.
  • “Nitrazen Cream 2%” (Iwaki Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 2% of ketoconazole, an antifungal agent, and Betamethasone Yoshi, a 1.2 mg / g synthetic adrenocortical hormone “Betnoval G Ointment Cream” (Sato Pharmaceutical Co., Ltd.) containing herbic acid ester and 1 mg / g antibiotic gentamicin has been applied, but it was not effective at all.
  • the dandruff was thickly attached from the front, and the thinning hair was further deteriorated.
  • Case C33 is a complication example of alopecia areata and critical alopecia and is the same case as cases A6, C3, C4, A13, and C30. However, the CNP ointment was applied to the right frontal region. The details of this case are as described for cases A6, C3, and C4. By applying 100 ⁇ g / g CNP ointment twice a day for 2 weeks, clear hair growth was observed, The scalp erythema and scales also disappeared.
  • test subject is a 74-year-old male with senile alopecia with dandruff, lots of hair loss, thin hair on the entire head, and conspicuous gray hair.
  • the subject also has a strong itch on the scalp, a lot of dandruff, and a lot of hair loss.
  • the ANP gel was discontinued in one week, and 50 ⁇ g / g CNP gel was applied twice a day from the next day, and erythema, scales and pruritus were alleviated by application for 2 days. Subsequently, when 50 ⁇ g / g CNP gel was continuously applied twice a day for a period of 4 weeks, obvious hair thickening was observed especially in the frontal region, and hair loss disappeared (FIG. 54). Moreover, the hair which grew was black hard hair, and even if it rubbed strongly, it did not come off. It was surprising that the effect of hair thickening was seen with CNP gel even at the age of 74 years.
  • Case B24 is a complication example of senile alopecia and critical alopecia and is the same case as case B23. Therefore, this case is as described in detail as case B23.
  • Case C34 The test subject was a 70-year-old woman, and the head of the head became thin from 68 years old. According to the test subject, the skin at the top of the head with thinning hair is shrunken and painless enough to touch. Therefore, when a CNP gel with a concentration of 50 ⁇ g / g was applied twice a day for 3 days, the pain on the scalp was alleviated and hair loss was reduced. Thereafter, when the application was continued for another 3 days, the erythema of the scalp disappeared, and pruritus and pain were not recognized, and increased hair was observed.
  • Case B25 The test subject is a 54 year old female. The subject was diagnosed with malignant lymphoma and received 6 courses of R-CHOP therapy during the period from April to September 2011.
  • the R-CHOP therapy is a kind of cocktail therapy using a plurality of chemotherapeutic agents.
  • R-CHOP therapy is a drip infusion of rituximab which is a mouse-human chimeric monoclonal antibody against CD20 which is a human B cell surface antigen.
  • prednisolone tablets On the second day, on the second day, oral administration of prednisolone tablets, a synthetic corticosteroid, intravenous administration of vincristine, a microtubule polymerization inhibitor, and doxorubicin, a DNA and RNA synthesis inhibitor
  • days 3-6 Following intravenous injection and intravenous injection of cyclophosphamide, a prodrug of DNA synthesis inhibitor, on days 3-6, only prednisolone tablets were taken after each meal, and days 7-21 Is a treatment that repeats this dosing cycle, with the dosing schedule for the drug holiday as one course.
  • the subjects started to lose their hair from the second week of the first course, and passed through in July when the fourth course ended. Although the hair began to grow gradually after the treatment was completed in September, it was pure white hair and the hairline on the left side receded and became very thin.
  • a BNP gel with a concentration of 100 ⁇ g / g was applied to the left hairline part twice a day for one week. After two weeks, black bristles grew in the thinned state like white hair, and gradually to Mashike, it began to black hair to the hairline part that had retreated to the M-type looks aligned grows round. In the BNP gel application site of the left hairline M type site, all hairs that grew were black hairs. After 3 months, no hair loss reappeared and no whitening occurred.
  • Case C35 The test subject was a 47 year old female. After undergoing surgery for endometrial cancer in November 2009, the subjects received 6 courses of treatment with cisplatin, a cancer chemotherapeutic agent, and completed cancer chemotherapy in March 2010. The subject suffered from total head hair loss following treatment with cisplatin, and after about 1 year had passed since the end of treatment with cisplatin, thin, soft, short hair has grown from around May 2011. From the front to the top of the head, It recovered only to the state of thinning hair. In contrast, the subject applied carpronium chloride for 6 months, but no effect was seen.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention has a remarkable therapeutic effect when CNP or BNP is used as an active ingredient, and hair growth is almost certainly achieved by application twice a day for one week, and application for two weeks.
  • the hair became bristle and became difficult to see after 4 weeks of application.
  • it is not necessary to continue painting after the soft hair has grown, and the soft hair became thicker and thicker and became hardened and continued to grow.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention containing CNP as an active ingredient can more reliably suppress inflammation at the hair loss site than when BNP is used as the active ingredient, and the amount of hair loss can be reduced from 1 to several days. Dramatically decreased and hair growth occurred earlier.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention containing BNP as an active ingredient is characterized in that black hard hair often grows.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention was effective only for alopecia in which erythema, scales, seborrheic desquamation, etc. were not observed on the scalp when ANP was used as an active ingredient. There were many cases where teams and itching were worse and worse than before application.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is effective for alopecia areata and male pattern alopecia and can cause hair growth while suppressing inflammation of seborrheic alopecia and erosion alopecia.
  • Drastically reduced dandruff and reduced itching It was also confirmed that hair regeneration was promoted in female pattern alopecia, postpartum alopecia, and senile alopecia, and that black hair growth was promoted in cancer chemotherapy-induced alopecia.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention has a long duration of improvement effect even in male pattern alopecia, female pattern alopecia, seborrheic alopecia, critical alopecia and senile alopecia, and at least after the end of application The hair loss did not reignite at the application site for over 2 months.
  • alopecia areata and cancer chemotherapeutic agent alopecia
  • topical alopecia treatment of the present invention for 1 to 3 weeks, the hair growth state continues to improve even after discontinuation of use, and healed. Alopecia did not reignite at the application site.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is alopecia areata, androgenetic alopecia, seborrheic alopecia, fertility alopecia, female pattern alopecia, postpartum alopecia, senile alopecia and cancer chemotherapeutic agents Since it was confirmed that it had a remarkable effect in the treatment of alopecia, it was proved that it is effective not only for treating these but also for treating almost all alopecia.
  • each alopecia has a completely different onset mechanism, and it is clear that it is useful for the treatment of alopecia in general because it is effective for various different alopecias.
  • the subject whose effectiveness of the therapeutic agent for alopecia of the present invention has been confirmed does not include the subject himself or the subject having a history or complication of immune disease in the relative of the subject.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can be applied to a subject with a genetic background, history or complications of an immune disease, as well as to a subject who does not have it. Useful.
  • the effectiveness of the therapeutic agent for alopecia of the present invention also shows some rules between the result of the scratch test of the subject whose effectiveness was confirmed.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is equally effective regardless of whether the subject has any allergic predisposition or an allergic predisposition in the first place.
  • Therapeutic agent for alopecia of the present invention was confirmed to have a significant effect in the treatment of alopecia areata and male pattern baldness.
  • QOL quality of life
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is a single type or severe multiple alopecia areata of S2 or more, a case in which hair loss is combined other than the head, a complication example of atopic disease that is said to be intractable, serpentine hair loss It was also found to be very effective for the disease.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can restore the hair of a postpartum alopecia patient who does not heal spontaneously to the same state as before delivery even after the second half year of delivery, and is treated with steroids or carpronium chloride It was also proved to be effective for resistant subjects.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is also effective for female pattern alopecia, and can recover hair to the extent that it does not seem to be anxious after application for 1 to 2 weeks.
  • Carpronium chloride, steroid, antifungal It has also been shown to be effective in patients who are resistant to treatment.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention may return to thin hair after about one month from application stop, but by applying again, the hair recovers as in the previous application, It was confirmed that there were no side effects.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention was found to significantly improve erythema, seborrheic scales and pruritus at the hair loss site of seborrheic alopecia and reduce hair loss.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can eliminate erythema and scales of critical alopecia, can cause black bristles, and does not reignite even after 1 month from application discontinuation. It was done.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention was also effective for critical alopecia resistant to antifungal agents and steroids.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention has been shown to relieve pain and itching of the scalp, relieve erythema and critical desquamation, and grow black hair even for senile alopecia.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is also effective for cancer chemotherapeutic alopecia, and can cause black hair to grow even in parts that have become gray hair, and more than 2 months after discontinuation of application It was confirmed that the hair growth state was maintained even after elapse.
  • the effect of the therapeutic agent for alopecia of the present invention exhibited a remarkable therapeutic effect on alopecia using any of BNP and CNP as an active ingredient.
  • the hair growth effect was exhibited even with ANP as an active ingredient only when erythema, scales, seborrheic erythema, seborrheic desquamation, and sputum desquamation were not seen on the scalp.
  • two or more NP chimeric peptides selected from ANP, BNP, and CNP also show the same therapeutic effect on alopecia.
  • ANP and BNP activate the NPR-A receptor to cause vasodilatory action, diuretic action and cell growth inhibitory action, and CNP acts to inhibit vascular smooth muscle cell proliferation via the NPR-B receptor.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention comprising CNP or BNP as an active ingredient exerted a particularly remarkable alopecia therapeutic effect, and a chimera of BNP and CNP. It is sufficient to understand that the peptide exhibits a similar alopecia treatment effect.
  • Alopecia areata develops in young women at the same frequency as men, and despite the fact that their appearance is greatly impaired, long-term expectation of local steroid injection and intentional skin irritation There was only a violent treatment method.
  • the alopecia treatment agent of the present invention is particularly effective for alopecia areata, has no side effects in BNP and CNP, and the effect is not seen only during the application period but remains in an improved state after application is discontinued
  • a bald area is born in a site that has not been applied, relapse of the applied site has not occurred in experienced cases, which is a great hope for patients suffering from alopecia areata.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention containing natriuretic peptide (NP) as an active ingredient is alopecia areata, male pattern alopecia, female pattern alopecia, postpartum alopecia, seborrheic alopecia, To promote hair growth, hair growth, and hair growth in hair loss sites of epileptic alopecia patients, senile alopecia patients, cancer chemotherapeutic alopecia patients, and alopecia patients due to radiation exposure to improve alopecia markedly It has no side effects such as pruritus, irritation, feminization, etc., and even if it is stopped, the alopecia treatment effect is not lost for a long time.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is extremely useful for alopecia in which sufficient treatment effect cannot be obtained by conventional minoxidil or finasteride, and alopecia that develops due to excessive immune reaction or immune abnormality. Its usefulness can be expected as an effective therapeutic agent.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can drastically improve severe alopecia of the head of an adult who suffers from treatment and interferes with social life without any side effects.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention is not only effective for refractory alopecia, but the same effect is observed not only in adults but also in teenagers regardless of gender.
  • the therapeutic agent for alopecia of the present invention can be expected to be put to practical use as a new androgenetic alopecia therapeutic agent that replaces minoxidil and finasteride, and further, as a therapeutic agent for alopecia areata that has not been effective for a long time.
  • the practical application can be expected greatly.

Abstract

　本発明の課題は、脱毛症、特に円形脱毛症、男性の男性型脱毛症、女性の男性型脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症、放射線被爆による脱毛症に対して有効かつ安全であるばかりでなく、ミノキシジルやフィナステリドに治療抵抗性の対象にも有効であり、掻痒感、刺激感、女性化などの副作用もなく、禁忌もなく、フケを押さえ、白髪治療効果を有し、使用を中止しても長期にわたり脱毛症治療効果が失われない新たな脱毛症治療剤を提供することである。　本発明の解決手段は、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、これらＮＰの誘導体、これらＮＰのキメラペプチドまたはこれらＮＰのキメラペプチドの誘導体を有効成分とする脱毛症治療剤である。

Description

脱毛症治療剤
　本発明は、Ａ型ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、これらのナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の誘導体、これらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドまたはこれらのＮＰのキメラペプチドの誘導体（以下、これらを総称して「ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）」という）を有効成分とする、脱毛症、フケ、白髪および脂漏性頭皮の治療剤および／または予防剤に関する。
　特に、本発明は、ＢＮＰ、ＣＮＰ、ＢＮＰの誘導体、ＣＮＰの誘導体、ＣＮＰまたはＢＮＰのキメラペプチドまたはその誘導体を有効成分とする、脱毛症、フケ、白髪および脂漏性頭皮の治療剤および／または予防剤に関する。
　なお、以下、治療剤および／または予防剤を単に治療剤と記す。
１．脱毛症について
　脱毛症は、体毛が減少する病気である。脱毛症における体毛の減少は、頭髪だけではなく全身のあらゆる場所で生じうる。その多くは生死に関わるものではないが、その外見上の問題により深刻な精神的苦痛を伴うことから、脱毛症の優れた予防剤および治療剤が望まれている。また、脱毛症は髪の色の退色を伴うことが多いので、脱毛症に伴う髪の色の退色の予防剤および治療剤が望まれている。さらに、脱毛症は、髪が細くなったり髪が短くなるなどの髪質の劣化を伴うことが多いので、脱毛症に伴う髪質劣化の予防剤および治療剤が望まれている。
　脱毛症の類型としては、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症、放射線被爆による脱毛症、抜毛症（トリコチロマニア）、閉経後脱毛症、などがある。
　これらの脱毛症は、脱毛という症状は同じでも、それぞれ異なる原因に基づいているので、治療法もそれぞれに異なる。特に、男性ホルモンの作用に基づく男性型脱毛症と、免疫疾患であることが疑われている円形脱毛症とは、大きく異なる疾患である。また、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症、放射線被爆による脱毛症は、それぞれ異なる原因に基づいていると考えられ、効果的な治療法は無きに等しい。
　円形脱毛症は、コイン大の円形から斑状の輪郭のはっきりした脱毛班が、多くの場合、自覚症状や前駆症状等なく突然に生じ、その後、自然治癒しない場合、徐々に範囲が拡大して難治性となる脱毛症である。円形脱毛症は自己免疫疾患であることが疑われているが、未だ原因はわかっておらず、決め手となる治療方法も知られていない。
　円形脱毛症は、橋本病に代表される甲状腺疾患、尋常性白斑、全身性エリテマトーデス、間接リウマチ、重症筋無力症などの自己免疫性疾患、および、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎等のアトピー性疾患に合併することがあることが知られている。
　男性型脱毛症（ＡＧＡ）は、男性ホルモンが男性ホルモン感受性毛包に作用して軟毛化する作用による脱毛症であり、男性の約半数および女性の１０～２０％に発症する。遺伝的素因が大きくかかわっていると考えられ、男性の男性型脱毛症では、前頭部と頭頂部の頭髪が、軟毛化して細く短くなり、最終的には額の生え際が後退し頭頂部の頭髪がなくなってしまう。一方、女性の男性型脱毛症では、生え際のラインは変わらずに頭頂部と前頭部を中心に頭部全体の毛髪が細くなるのが一般的である。男性の男性型脱毛症では、約４分の１の患者がフィナステリドで改善するに過ぎず、女性にフィナステリドを投与する事は禁忌となっているので、女性の男性型脱毛症にフィナステリドは使用できない。
　分娩後脱毛症は、エストロゲンによって成長期を維持してきた髪が分娩によって一気に休止期に入り、抜け毛が増加する脱毛症である。分娩後脱毛症の脱毛は通常産後２ヶ月くらいから始まり、産後６ヶ月くらいまで続くが、高齢出産でなければ、通常１年以内には元に戻るので、ほとんどの場合、とくに治療を必要としないが、自然には毛髪が回復しない場合がある。
　女性型脱毛症は、血流内のアンドロゲン量に対し女性ホルモンのエストロゲンの量が減ることによって生じると考えられている脱毛症である。、閉経後に発症することが多く、その場合には、閉経後脱毛症とも呼ばれる。女性型脱毛症は、ホルモン補充療法で改善しうる場合もあるが多くは難治性である。
　脂漏性脱毛症は、頭皮に過剰に皮脂が分泌されることによって引き起こされ、それらが毛穴を塞ぐ事で毛穴周辺部や毛根が炎症を起こし、髪が抜ける脱毛症である。脂漏性脱毛症は、洗髪により皮脂を取り除くことによりある程度改善するが、再発しやすく難治性をしめす。
　批糠性脱毛症は、フケが毛穴を塞ぎ炎症を起こすことによる脱毛症である。批糠性脱毛症は、過度の洗髪が原因であることが多く、洗髪回数を減らしたり、洗浄力の弱い洗髪料を用いることで軽快はするが、再発しやすく難治性である。
　抜毛症（トリコチロマニア）は、抜毛癖による脱毛症である。抜毛症は、病的な不安の結果として生じる症状であり、行動療法または心理療法により治療しうる。
　老人性脱毛症は、男女の差に関わり無く加齢とともに、徐々に頭髪全体を含む全身の体毛が薄くなってくる脱毛症である。老化により多くの人に表れる自然な現象と考えられており、現在のところ特に治療の対象とはされていない。しかしながら、平均寿命が延びるにつれ、高齢者の生活の質（Quality of life）を高める社会的要請が高まっていることから、改善が求められている。
　癌化学療法剤性脱毛症は、癌化学療法剤による抗癌治療の副作用としての脱毛症である。髪の毛だけでなく、眉毛、睫、鼻毛、脇の下の毛、陰毛など、あらゆる部分の体毛が抜けてしまう患者のショックは、たとえ事前の説明を受けていたとしても大きい。そのため、癌化学療法を実施する妨げともなっているので、治療の必要性は高い。同様に、放射線被爆に伴う脱毛症もまた、細胞分裂を障害することにより癌細胞を選択的に死滅させるという点においては、癌化学療法剤性脱毛症と同じメカニズムに基づいて生じる脱毛症である。したがって、がんの化学療法に伴う脱毛症を治療しうる薬剤であれば、放射線被爆に伴う脱毛症をもまた治療しうる。
　その他に、抗甲状腺剤、抗凝固剤、タリウム、向精神剤、β遮断剤などの薬物副作用による脱毛症、真菌類による脱毛症、下垂体機能低下、甲状腺機能低下ないし亢進などの内分泌異常による脱毛症、栄養障害、低アルブミン血症、悪液質、鉄欠乏性貧血、亜鉛欠乏症、ホモシスチン尿症、肝硬変などの代謝障害による脱毛症、中毒性脱毛症、高熱、分娩、大手術、急激な体重減や重い病気による脱毛症、などが知られているが、これらは、それぞれの原因を取り除くことにより対処しうる。
　これらの脱毛症のうち、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症および批糠性脱毛症は、それぞれの原因を取り除くことにより、ある程度対処しうるが、再発しやすく難治性である。また、女性型脱毛症の原因がホルモンバランスにあると考えられてはいても、ホルモン補充療法の適応は、更年期障害、骨粗鬆症および高脂血症であって、女性型脱毛症は適応とはなっておらず、ホルモン補充療法により生じる発癌の危険性もあることから、女性型脱毛症の治療を目的としてホルモン補充療法が行なわれることはない。また、男性型脱毛症は未だ十分な治療法が無く、円形脱毛症はその原因さえほとんど解っていない。
　このように、脱毛症の中でも治療の困難な脱毛症は、円形脱毛症と男性型脱毛症であり、特に、円形脱毛症には有効な治療方法は無きに等しい。さらに、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症についても、治療法は無きに等しい。
２．男性型脱毛症およびその治療方法について
　男性型脱毛症は、年齢とともに発生頻度が高くなり、日本人の場合、２０代で約１０％、３０代で２０％、４０代で３０％、５０代以降で４０数％が発症する（非特許文献１）。前頭部や頭頂部などの男性ホルモン感受性毛包においては、他の場所の体毛とは逆に、男性ホルモンによって軟毛化現象を引き起こすことによって頭髪が薄くなる。生理的な現象ではあるが、外見上の印象を大きく左右するので社会的な影響は大きい。最近になり男性型脱毛症に有効なミノキシジル外用薬およびフィナステリド内服薬が開発され、皮膚科診療においても積極的に使用されるようになってきたが、依然として十分な治療効果が得られているとは言いがたい。
　男性型脱毛症の治療に使用されうる薬剤としては、ミノキシジル、塩化カルプロニウムおよび各種抽出物などの血管拡張剤、フィナステリドなどの男性ホルモン活性抑制剤、エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン等の女性ホルモン剤、抗真菌薬であるケトコナゾール、ペンタデカン、サイトプリン（６－べンジルアミノプリン）、ｔ－フラバノン、アデノシンなどがある。
　日本皮膚科学会による「男性型脱毛症診療ガイドライン２０１０年版」（非特許文献２）は、上記薬剤を、推奨度Ａ（行なうよう強く勧められる）、推奨度Ｂ（行なうよう勧められる）、推奨度Ｃ１（行なうことを考慮してもよいが、十分な根拠がない）、推奨度Ｃ２（根拠がないので勧められない）、推奨度Ｄ（行なわないよう勧められる）の５段階で評価している。それによれば、推奨度Ａの治療法として、血管拡張剤であるミノキシジルとテストステロン５α－リダクターゼ阻害剤であるフィナステリドを挙げ、ミノキシジルについて「男性症例に対して５％ミノキシジル外用液を外用療法の第一選択薬として、また女性症例に対して１％ミノキシジル外用液を治療の第一選択薬として用いるべきである」とし、また、フィナステリド内服薬について「男性症例に内服療法の第一選択薬として用いるべきである。他方、女性症例に用いてはならない」としている。一方で、同ガイドラインは、塩化カルプロニウム、ペンタデカン、サイトプリン、ｔ－フラバノン、アデノシンおよびケトコナゾールについて「行なうことを考慮してもよいが、十分な根拠がない」とされるＣ１の推奨度に分類し、セファランチンについては、「用いない方がよい」の推奨文を付して、Ｃ２の推奨度に分類している。
　また、ミノキシジルは薬剤性接触性脱毛症、毛髪過形成、血圧低下、心拍数減少などの副作用があり、使用を中止したら症状がすぐ再燃するという問題がある。女性ホルモン剤は、血栓症の危険がある。さらに、フィナステリドには、前立腺過形成、勃起障害、射精障害などの副作用があり、使用を中止したら症状が再燃し、妊婦には禁忌である。
　また、フィナステリドの医薬品インタビューフォーム（非特許文献３）によれば、フィナステリドの臨床効果は、頭頂部の写真評価に基づいて確認されたものである。すなわち、男性型脱毛症の頭頂部またはＯ型部位におけるフィナステリドの増毛効果は確認されているものの、前頭部またはＭ型部位における脱毛に対する増毛効果のエビデンスは知られていない。したがって、男性型脱毛症に対して、明確な治療効果を示し、使用を中止しても一定期間持続し、頭頂部以外の脱毛に対しても明確な有効性を示し、さらに副作用の少ない、新たな治療剤が求められている。
３．円形脱毛症およびその治療方法について
　円形脱毛症は後天性脱毛症の中で最も頻度が高い疾患で、アメリカでは人口の０．１～０．２％に発生しており、本邦でも同程度と思われる。円形脱毛症はどんな年齢でも罹患する。円形脱毛症患者の４分の１は１５歳以下で発症し、比較的に小児に多い脱毛症である。全頭型や全身型などの重度の円形脱毛症も小児に比較的に多くみられる。円形脱毛症に男女差はない。円形脱毛症患者の約４分の１の患者の爪には特徴的な症状として、小さな凹み、横の溝などの変化がみられる。円形脱毛症は、基本的に脱毛面積が広いほど難治性であることから、脱毛面積に基づいた重症度分類も考えられてきた（非特許文献４）。円形脱毛症患者は脱毛の他に身体的障害はないことが多いが、患者の悩みは深く、精神的ダメージやＱＯＬの低下は大きい。そのため、あらゆる方法を用いて治療しなくてはならない皮膚疾患として位置づけられるが、有効な治療方法はほとんどないのが現状である。
　円形脱毛症の臨床的分類は脱毛班の数、範囲、形態により、
[１]．　通常型円形脱毛症
　　　　　単発型：脱毛班が単発のもの
　　　　　多発型：複数の脱毛班を認めるもの
[２]．　全頭脱毛症：脱毛巣が全頭部に拡大したもの
[３]．　汎発性脱毛症：脱毛が全身に拡大するもの
[４]．　蛇行状脱毛症：頭髪の生え際が帯状に脱毛するもの
に分類される。
　また、重症度を表す指標として、米国の円形脱毛症評価ガイドラインでは頭部全体の面積に占める脱毛巣面積の割合（S）と、頭部以外の脱毛の程度（B）により、重症度を決定している。そこでは、
　Ｓ０：　脱毛がみられない。
　Ｓ１：　脱毛巣が頭部全体の２５％未満
　Ｓ２：　脱毛巣が２５～４９％
　Ｓ３：　脱毛巣が５０～７４％
　Ｓ４：　脱毛巣が７５～９９％
　Ｓ５：　１００％脱毛
　Ｂ０：　頭部以外の脱毛なし
　Ｂ１：　頭部以外に部分的な脱毛がみられる
　Ｂ２：　全身すべての脱毛
と規定されており、円形脱毛症は脱毛巣の範囲が広いほど重症で難治である。
　円形脱毛症の病因は、近年、毛包組織に対する自己免疫疾患と考えられている（非特許文献５）。円形脱毛症は、アトピー性疾患との合併率が比較的高いとの報告もある（非特許文献６）。アトピー性皮膚炎の悪化により脱毛症を生じた脱毛症はアトピー性脱毛症と呼ばれる。特に、フィラグリン遺伝子異常を持つアトピー性脱毛症患者では重篤な円形脱毛症を合併する傾向がある（非特許文献７）。病理組織学的にもアトピー素因を有する群では、毛包周囲へのリンパ球浸潤が多く、好酸球、肥満細胞も浸潤している。浸潤リンパ球ではＣＤ４陽性Ｔリンパ球が６０～８０％、ＣＤ８陽性Ｔリンパ球が２０～４０％を占め、さらにＨＬＡ－ＤＲ陽性細胞やＩＮＦ－γ陽性細胞を多数みとめる（非特許文献８）。
　しかしながら、一方で、円形脱毛症患者におけるアトピーおよび自己免疫疾患の頻度は、健常者と変わらないとの報告もある（非特許文献９）。また、円形脱毛症と免疫異常との間に何らかの関連性は示唆されているとしても、具体的な因果関係は全くわかっていない。
　円形脱毛症の治療に使用されうる薬剤としては、ジフロラゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、クロベタゾール、プレドニゾロン、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、デプロドン、ジフルプレドナート、フルオシノニド、アムシノニド、トリアムシノロン、ジフルプレドナート、ヒドロコルチゾンなどのステロイド剤、アゼラスチン等の第２世代抗ヒスタミン剤、グリチルリチンとメチオニンとグリシンの複合剤であるグリチロン（登録商標）、塩化カルプロニウム、セファランチン、ミノキシジル、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯（けいしかりゅうこつぼれいとう）、半夏厚朴湯（はんげこうぼくとう）、ビオチン、アンスラリン（ジスラノール）、三環系抗鬱薬などがある。
　また、円形脱毛症の治療として、ＳＡＤＢＥ（squalic acid dibutyl ester）またはＤＰＣＰ（diphenylcyclopropenone）という合成試薬を脱毛部に接触させることで脱毛部をかぶれさせて免疫を変調させる局所免疫療法、雪状炭酸ないし液体窒素による冷却療法、直線偏光近赤外線照射療法（スーパーライザー療法）、ソラレン(Psoralen)と長波長紫外線（UVA）を併用する光化学療法であるＰＵＶＡ療法、星状神経節ブロック、催眠療法、鍼灸治療が行なわれる。
　これらの薬剤および治療法に関し、「日本皮膚科学会円形脱毛症診療ガイドライン２０１０年版」（非特許文献１０）は、推奨度Ａ（行なうよう強く勧められる）、推奨度Ｂ（行なうよう勧められる）、推奨度Ｃ１（行なうことを考慮してもよいが、十分な根拠がない）、推奨度Ｃ２（根拠がないので勧められない）、推奨度Ｄ（行なわないよう勧められる）の５段階で評価している。
　それによれば、推奨度Ａの治療法はなく、推奨度Ｂの治療法としてステロイド局所注射と局所免疫療法を挙げ、ステロイド局所注射について「病状が固定したＳ１以下の単発型、多発型の成人症例に用いるべきである」とし、また、局所免疫療法について「年齢を問わず、症状の固定したＳ２以上の多発型、全頭型や汎発型の症例に第一選択肢として行なうべきである」としている。推奨度Ｃ１の治療法としては、点滴静脈注射によるステロイドパルス療法について「発症後６ヶ月以内の急速に進行するＳ２以上の成人症例」に、ステロイド内服ないし内服ステロイドパルス療法について「脱毛が急速に進行しているＳ２以上の成人症例」に、第２世代抗ヒスタミン剤について「アトピー素因を持つ単発型および多発型の症例に併用療法の一つとして」、それぞれＣ１の推奨度で使用を推奨している。同ガイドラインは、セファランチン、グリチロン、ステロイド外用剤、塩化カルプロニウム外用剤、ミノキシジル外用剤、冷却療法、直線偏光近赤外線照射療法およびＰＵＶＡ療法についても、「有益性は現段階では十分に実証されていない」としつつも「診療実績を考慮して」推奨度Ｃ１に分類している。
一方、シクロスポリンＡおよび桂枝加竜骨牡蛎湯について、「現時点では推奨できない」の推奨文を付して推奨度Ｃ２に分類している。さらに、アンスラリン、三環系抗鬱薬、星状神経節ブロック、催眠療法、については、「用いない方がよい」または「行なわない方がよい」の推奨文を付して推奨度Ｃ２に分類している。鍼灸治療については「医学的評価をする水準に達していない」ことから推奨度Ｄに分類している。
　円形脱毛症の予後は脱毛巣の存続期間が長い症例や、アトピー性疾患や自己免疫性内分泌疾患の既往のある症例では、治癒の可能性は低い（非特許文献１１）。欧米の複数施設の報告でみると、全患者中、３４～５０％は全頭型や汎発型へ移行し、その場合には回復率は１０％以下と非常に低くなる（非特許文献１２）。脱毛面積が５０％未満の成人症例では５６％が回復するが、脱毛面積が５０％以上の円形脱毛症では回復率はわずか３．７％であった（非特許文献１３）。また、１５歳以下で発症した症例や蛇行状脱毛症の回復率も低く（非特許文献１２）、推奨できる治療法はない。したがって特にＳ２以上の重症の脱毛症では新たな治療法の開発が強く望まれる疾患である。
４．女性型脱毛症およびその治療方法について
　女性型脱毛症では、ホルモンバランスが崩れたことにより髪の成長期が短くなり、休止期が長くなってしまう。そのため、1つの毛穴から出る髪の本数が減ったり、髪そのものが健常状態の半分以下の細さになったり、髪の色が薄くなったりする。結果として、頭頂部を中心に髪の隙間から頭皮が見えてしまう状態、つまり全体的に薄くなるパターンとして観察される。
　Olsen E. et al. 2003（非特許文献２５）は、頭頂部から前頭部にかけての分け目の広がりをクリスマスツリーの枝の広がりに見立てて、女性型脱毛症の初期症状として重要であると述べている。女性型脱毛症は、通常男性型脱毛症よりも発症年齢が高く、４０代から５０代か、閉経以後に認められることが多い。テストステロンからジヒドロテストステロンへの活性化を抑制するフィナステリドの内服が更年期女性に無効であった事から、女性の薄毛は男性型脱毛症とは同質ではないという考え方が一般的となった。このように、女性型脱毛症は、性別、年齢、びまん性の脱毛症状から、男性型脱毛症とは明確に区別して診断される。
　女性型脱毛症の原因としては、閉経によるエストロゲンの減少のほか、急激なダイエット、ストレス、経口避妊薬の中止による女性ホルモンの減少によっても生じる。
　女性型脱毛症の治療には、フィナステリドは妊娠の可能性のある女性および授乳中の女性の女性型脱毛症には使用できないので、事実上、禁忌である。ミノキシジルおよびセファランチンは女性型脱毛症に対しても、効果は弱い。女性ホルモン補充療法による女性型脱毛症の効果は知られていない。このように、女性型脱毛症に対して有効な治療方法は無きに等しい。
５．分娩後脱毛症およびその治療方法について
　多くの女性は、妊娠中には毛髪が太くなり、出産後に授乳する際には脱毛が起きることを経験する。分娩後脱毛症の原因は明確であるので、診断も容易であり、多くの場合は自然治癒するので、特に治療は行なわれない。しかし、出産経験者の約4割が分娩後脱毛症を経験しているとされており、無視できない数の患者が存在する。また、分娩後脱毛症の脱毛の程度、および、その回復度合いには個人差があり、産後のストレスなどが重なると、まれに抜け毛が止まらない場合がある。この場合、ステロイドを長期間使用してしまうと発毛が困難になるケースが多く、注意を要する。
　このように、分娩後脱毛症が自然回復しない場合には、その治療に、ステロイドを使用することはできず、他に有効な治療法も存在しない。
６．脂漏性脱毛症およびその治療方法について
　脂漏性脱毛症においては、毛穴から皮脂が絶えず大量に分泌されて、肉眼でも判るほどに毛穴を塞いでしまっている。そのため、皮脂を除去すると毛穴が炎症で赤くなっており、この炎症によって脱毛するので、診断は比較的容易である。
　脂漏性脱毛症の原因は、過剰に分泌された皮脂によって頭皮の常在菌が異常繁殖することにより炎症を生ずると考えられており、刺激の少ないシャンプーで毛穴の皮脂を適度に取り除くことにより一定の治療効果が期待できるが、適度な皮脂を保つことは難しい。また、真菌の一種であるマラセチア菌の繁殖も一因と言われており、外用抗真菌剤による治療効果がみられる場合もあるが、体質的な皮脂の過剰分泌が根本原因であるので、その改善は難しく、脂漏性脱毛症の治療法はほとんどない。
７．批糠性脱毛症およびその治療方法について
　粃糠性脱毛症は、フケがカサブタ状になり、毛穴を塞いで炎症を起こしてしまうほど大量のフケが異常発生してしまう疾病であるので、その診断は比較的容易である。その原因としては、ホルモンバランスの異常によって頭皮の常在菌が異常繁殖し、それが元となって脱毛に繋がるものであると言われている。
　その治療としては、ステロイド治療が現在ある治療法の中で最も効果を発揮するものの、この方法だと完治するのに時間がかかったり、症状が慢性化するとかえって治療が困難になってしまうといったケースに陥りやすいので、推奨できる治療法ではない。しかし、他に治療法もないので、一般には、より洗浄力の弱いシャンプーに変更して洗髪回数を減らしたり、保湿剤を塗布して頭皮の乾燥を防ぐことによって症状の軽快を待たざるを得ないのが実情である。
８．老人性脱毛症およびその治療方法について
　老人性脱毛症は男女の差に関わり無く、加齢に伴って頭部全体を含む全身の体毛に抜け毛・薄毛が生じる脱毛症である。老人性脱毛症の症状としては、頭皮が乾燥し、皮膚から血管が透けて見えるという特徴が見受けられることが多い。老人性脱毛症の原因は、老化によって身体が新しい細胞を作る力が衰えていく事が原因であるために治療は難しい。現在ある老人性脱毛症の治療としては、せいぜい、頭皮のマッサージなどで毛乳頭を活性化させることで発毛の可能性を向上させることていどであり、治療法は無きに等しい。
９．癌化学療法剤性脱毛症およびその治療方法について
　癌化学療法剤性脱毛症は、癌化学療法剤が細胞分裂を障害することにより、細胞分裂が活発であるがん細胞を選択的に殺すと同時に、同様に細胞分裂が活発である毛母細胞をも障害することによって生じる脱毛症である。
　一般名では、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ドキソルビシン、アムルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、エピルビシン、エトポシド、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ビノレルビン、カルボプラチン、メトトレキサート、シスプラチン、メルファラン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、ビンブラスチン、イクサビベロンなどの化学療法剤によって、脱毛症が引き起こされることが知られている。
　一般に、癌化学療法剤性脱毛症は、化学療法剤の投与開始を起点として、１０日後から脱毛が始まり、２０日後に脱毛が目立つようになり、３０～６０日後には全ての体毛が脱毛する。そして、癌化学療法終了後の体毛の回復は、通常、化学療法剤の投与終了を起点として、３～６ヵ月後に発毛が始まり、８～１２ヶ月程度で体毛がほぼ回復する。
　しかしながら、癌化学療法剤性脱毛症は、癌化学療法剤によって毛包内内にある毛母細胞が障害されて生じるため、毛母細胞の障害の程度により、癌化学療法終了後の体毛の回復も様々である。そのため、回復したように見えても、軽い場合でも毛質は落ち、毛色や毛の太さが変わる場合もあり、重症だと産毛のような生え方にしか回復しない場合がある。また、体毛が回復した場合であっても、半年から１年半もの期間にわたって体毛のない状態が続くので、その間、容貌が大きく変わってしまうことは、患者にとって、癌自体に対する不安と相俟って、大きな苦痛である。
　癌化学療法剤性脱毛症の客観的評価は、一般に、Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) に基づいた、皮膚障害および脱毛評価の一部として、行われる。具体的には、癌化学療法剤性脱毛症のCTCAEによる評価は、脱毛がない場合にグレード０、軽い脱毛がある場合にグレード１、著明な脱毛がある場合にグレード２と評価される。
　癌化学療法剤性脱毛症には、予防法も治療法もない。したがって、癌化学療法剤性脱毛症が自然回復するまでの間、頭髪はかつらで代用し、眉毛は眉墨で書き、睫は付けまつげを用いることなどにより、自然な外見に整える対処方法しかない。
　このように、円形脱毛症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症は、それぞれにその原因が異なるばかりか、その治療法も非常に限られている。例えば、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症に対する治療法は無きに等しい。さらに、男性型脱毛症については、ミノキシジルまたはフィナステリドによる治療が推奨されるが、その効果は弱い。
　また、円形脱毛症に対しては、ステロイド局所注射または局所免疫療法が推奨されるが、少しは奏効する場合はあるものの、効果が全くみられない場合も多く、ステロイドのリバウンドで一時的に発毛しても中止するとかえって悪化する場合がある。そのため、それぞれに新たな治療法の開発が強く望まれている。
４．ナトリウム利尿ペプチドについて；
　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ；natriuretic peptide）としては、３種類のナトリウム利尿ペプチドファミリーが知られており、具体的には、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ；atrial natriuretic peptide）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ；Ｂ-type natriuretic peptide）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ；Ｃ-type natriuretic peptide）であり、それぞれ順に、２８残基、３２残基、２２残基のアミノ酸からなる物が主として知られている。
（１）ＡＮＰとＢＮＰ
　ＡＮＰは主として心房で合成され、ＢＮＰは主として心室で合成され、心臓から全身へ分泌される。血中を循環しているＡＮＰ、ＢＮＰは、ほぼ１００％心臓由来であるといわれている。これらＡＮＰ、ＢＮＰは、高血圧、心肥大、心不全、心筋梗塞、弁膜症、不整脈、肺高血圧などの病態に深く関与しているとの報告がなされている。
　ヒトＡＮＰは、心房細胞で産生され分泌される２８個のアミノ酸から成るペプチドであり、７番目のシステインと２３番目のシステインが分子内でジスルフィド結合をして環状構造を形成する。ＡＮＰは、腎臓では利尿作用を示し、血管では血管平滑筋を弛緩・拡張する。他方、ヒトＢＮＰは、心室細胞で産生され分泌される３２個のアミノ酸からなるペプチドであり、１０番目のシステインと２６番目のシステインが分子内でジスルフィド結合をして環状構造を形成する。ＢＮＰも、利尿作用と血管拡張作用を有する。なお、ＢＮＰは、１９８８年に豚の脳から単離同定されたペプチドであり、脳性ナトリウム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide）とも呼ばれる。
　ＡＮＰとＢＮＰは、ともにグアニレートシクラーゼドメインを有する受容体ＮＰＲ－Ａ（別名、ＧＣ－Ａ）に結合して、ｃＧＭＰの産生を促進して上記の作用を発現する。実際、ＡＮＰは鬱血性心不全などにおいて心房膨満圧の上昇に伴い分泌が促進され、上記の作用により鬱血性心不全などの症状を軽減する働きをしている。ＢＮＰも心筋梗塞などの際に、分泌が促進され、上記の作用により心筋梗塞などに伴う諸症状を和らげる働きをしている（非特許文献１４）。血中ＢＮＰの由来はほとんど心室由来であるが、一部は心房からも分泌される。心不全の状態で、ＡＮＰおよびＢＮＰの発現は双方とも、正常レベルよりも１００倍増加するが、ＢＮＰの上昇はＡＮＰよりも大きく、かつ速いとの報告もある。ＡＮＰ（ｈＡＮＰ）は、我が国で急性心不全治療薬として上市されており、米国では、ＢＮＰが鬱血性心不全治療薬として上市されている。
（２）ＣＮＰ
　ＣＮＰは最初に脳内より発見されたことから、脳神経ペプチドとして機能していると考えられていたが、その後末梢にも存在することが明らかになった。特に、血管壁においては、平滑筋細胞にＣＮＰ特異的受容体が多いこと、単球／マクロファージ系細胞および内皮細胞がＣＮＰを産生すること、などから、ＣＮＰは血管壁の局所因子として平滑筋細胞の増殖抑制に関与するものと考えられている。このことから、虚血性心疾患の患者が経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）を受けた後に一定の頻度で発生し臨床的に問題となっている血管内再狭窄を、ＣＮＰの投与によって予防できる可能性について、現在臨床応用が検討されている。
　さらに最近、ＣＮＰを静脈内に投与すると心筋梗塞後の心臓肥大と線維化が著明に改善し、心機能がよくなるとの動物実験の報告もなされている。心臓の繊維化は、拡張障害や不整脈の原因となることが知られているが、ＣＮＰは線維芽細胞の増殖を強力に抑制する作用を有するため、心臓の線維化の治療薬としての研究も行われている。ＣＮＰは、体内に備わるホルモンであるため、副作用の心配が少なく、動脈硬化性疾患や心疾患に対する臨床治療薬として応用が期待されている。なお、ＣＮＰとしては、アミノ酸２２個のＣＮＰ－２２やそのＮ末端に３１アミノ酸残基が付加されたアミノ酸５３個のＣＮＰ－５３等が知られている。
（３）ナトリウム利尿ペプチド受容体
　ＮＰの受容体としては、グアニレートシクラーゼドメインを有するＮＰＲ－Ａ受容体（別名、ＧＣ－Ａ）、グアニレートシクラーゼドメインを有するＮＰＲ－Ｂ受容体（別名、ＧＣ－Ｂ）、グアニレートシクラーゼドメインを有さないＮＰＲ－Ｃ受容体の３種類の受容体が知られており、ＡＮＰはＮＰＲ－Ａ受容体およびＮＰＲ－Ｃ受容体に、ＢＮＰはＮＰＲ－Ａ受容体およびＮＰＲ－Ｃ受容体に、ＣＮＰはＮＰＲ－Ｂ受容体およびＮＰＲ－Ｃ受容体に、それぞれ結合しうることが知られている。
　ＮＰＲ－Ａ受容体の活性化は血管拡張作用、利尿作用、細胞増殖抑制作用をもたらすといわれている。一方、ＮＰＲ－Ｂ受容体は血管平滑筋細胞に多く存在しており、血管平滑筋細胞の増殖抑制作用をもたらすと考えられている。ＮＰＲ－Ｃ受容体は、クリアランス受容体とも呼ばれており、血中ＮＰの除去および組織中ＮＰの濃度調節を行なっていると考えられている。
（４）ナトリウム利尿ペプチドと免疫系との関連
　ナトリウム利尿ペプチドは、歴史的には、まず、心房が分泌するペプチドとしてＡＮＰが発見されるとともにその血管拡張作用および利尿作用が注目を集めた。その後、ＡＮＰに類似するペプチドとしてＢＮＰおよびＣＮＰが見出された。このような歴史的経緯から、ナトリウム利尿ペプチドと免疫との関連については、心血管系に関連したものに関心が注がれてきた。
　また、その後、ＣＮＰノックアウトマウスは軟骨の成長が悪いために小人症のような表現型を示すことがわかり（非特許文献１５）、ＣＮＰは関節軟骨の再生を促すことが期待できることから、関節炎とナトリウム利尿ペプチドとの関連にも関心がもたれている。しかし、この文献は、ＣＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　ＡＮＰは、炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α）およびインターロイキン１β（ＩＬ１β）をマクロファージが分泌するのを抑制することから、関節炎や敗血症における役割が示唆されている（非特許文献１６）。しかし、この文献は、ＡＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　また、血中のＢＮＰ濃度は心臓移植の拒絶反応と平行して上昇することが報告されていることから、心血管系における免疫調節に関与していることが示唆されている（非特許文献１７）。しかし、この文献はＢＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　Kuroski de Bold et alは、心臓移植時の拒絶反応において血中ＢＮＰ濃度が上昇することに着目して、ナトリウム利尿ペプチドの免疫調節作用を検討し、ＡＮＰとＢＮＰは、ともにリンパ球の増殖を抑えることを見出している（非特許文献１８）。しかし、この文献はＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　一方で、Chiurchiu et alは、心疾患および敗血症との関連に着目してＢＮＰの免疫調節作用を検討し、ＢＮＰは、炎症性サイトカインであるアラキドン酸、プロスタグランディンＥ２（ＰＧＥ２）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、および、抗炎症サイトカインであるインターロイキン１０（ＩＬ１０）をマクロファージが放出するのを、ともに促進することから、何らかの炎症調節作用を有することを報告しているが、全体として炎症の抑制に働くのか促進に働くのかは結論づけられなかった（非特許文献１９）。この文献もＢＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　ＣＮＰは、マクロファージから分泌されることが報告されている（非特許文献２０）。また、Scotland et alは、心虚血および再灌流後の心筋傷害におけるＣＮＰの役割を検討する過程で、ＣＮＰが血小板の凝集および白血球の遊走を抑制したことを報告している（非特許文献２１）。しかし、これらの文献はＣＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　同様に、Obata et alは、心筋炎におけるＣＮＰの作用を検討し、ブタのミオシンを注射したラット心筋炎モデルに、その後１週間ＣＮＰを持続的に投与すると、心臓組織の壊死および炎症を抑制するとともに血管新生を促して心臓の機能低下を抑えたことを報告している（非特許文献２２）。しかし、この文献はＣＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　さらに、ＣＮＰノックアウトマウスでは小人症のような表現型を示すことから、ＣＮＰは軟骨の生育との関連においても関心がもたれている。Agoston et alは、マウス胎児の頸骨から分離した初代培養軟骨細胞において、デキサメサゾンがＣＮＰ遺伝子の発現を上昇させることを見出している（非特許文献２３）。しかし、この文献はＣＮＰと脱毛症との関連については記載していない。
　このように、近年、免疫とナトリウム利尿ペプチドとの関連にも関心がもたれるようになってきているが、心血管系の炎症とナトリウム利尿ペプチド、あるいは関節炎とナトリウム利尿ペプチドとの関連において関心がなもたれているにすぎず、脱毛症とナトリウム利尿ペプチドとの関連についての報告はなされていない。
（５）ナトリウム利尿ペプチドに関する応用の報告
　ＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰの応用については、例えば下記のように、この他にも数多く報告されている。しかし、これらの文献は、いずれも、円形脱毛症、男性型脱毛症、粃糠性脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、抜毛症、老人性脱毛症などの特定の種類の脱毛症とナトリウム利尿ペプチドとの関連については記載していない。また、これらの文献のいずれも、ＣＮＰまたはＢＮＰが脱毛症の治療に有用であることは、実証していない。
　田中正治らは、血管平滑筋細胞の増殖抑制作用を示すＣ型ナトリウム利尿ペプチドおよびそれらペプチドを有効成分とする血管平滑筋増殖抑制剤を提案している（特許文献１）。
　しかし、これはＣＮＰの平滑筋細胞抑制剤としての利用を意味するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　中田勝彦らは、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする涙液分泌促進または角結膜障害治療用点眼剤を提案し、使用可能なナトリウム利尿ペプチドとしてＡＮＰ、ＢＮＰおよびＣＮＰを挙げている（特許文献２）。
　しかし、これはＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰの涙液分泌促進作用を角結膜障害治療用点眼剤として利用するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　中尾一和らは、ＣＮＰ等のグアニルシクラーゼＢ（ＧＣ－Ｂ）活性化物質を有効成分として含む、ＦＧＦＲ３異常を有しない個体に投与する身長増加用組成物を提案している（特許文献３）。
　しかし、これは、ＣＮＰを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて鼻肛長が正常同腹仔より大きかったという知見に基づいて、ＣＮＰを身長増加用組成物として利用することを意図するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　同じく中尾一和らは、ＣＮＰ等のグアニルシクラーゼＢ（ＧＣ－Ｂ）活性化物質を有効成分として含む、関節炎症の治療剤または予防剤を提案している（特許文献４）。
　しかし、これは、ＣＮＰを過剰発現するトランスジェニックマウスにおいて関節軟骨の厚さが正常同腹仔に比べて厚く、また、関節炎モデル動物にＣＮＰを持続投与すると、関節炎が抑制されることを見出したものであり、ＣＮＰを関節炎の治療剤または予防剤として利用することを意図するもので、ＣＮＰまたはＢＮＰの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　同じく中尾一和らは、ＢＮＰを過剰発現するＢＮＰトランスジェニックマウスでは、高脂肪食を負荷しても脂肪が増えにくく、耐糖能およびインスリン感受性が改善されたこと、および、ＡＮＰとＢＮＰの受容体であるＧＣ-Ａ受容体遺伝子のへテロノックアウトマウスでは、高脂肪食の負荷により肥満しやすく、耐糖能およびインスリン感受性が障害されたことから、ＧＣ-Ａ受容体アゴニストを有効成分とする脂肪肝の予防剤または治療剤を提案している（特許文献６）
　しかし、これは、ナトリウム利尿ペプチドの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではなく、また、ＣＮＰについては全く言及していない。
　坂井田功らは、ラットにＮ－ジエチニルトロソアミンとともに、ＡＮＰまたはＣＮＰを持続投与すると、Ｎ－ジエチニルトロソアミンによる肝線維化が抑制されたことにもとづいて、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする肝線維化抑制剤を提案している（特許文献７）。
　しかし、これは、ナトリウム利尿ペプチドを肝硬変または肝癌の予防に用いることを意図するものであり、ナトリウム利尿ペプチドの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　伊藤恭彦らは、ラットの腹膜擦過誘発線維症モデルにおいて、ＡＮＰを持続投与すると腹膜の線維化を抑制したことにもとづいて、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とする腹膜線維化抑制剤を提案している（特許文献８）。
　しかし、これは、ナトリウム利尿ペプチドを腹膜透析の際の腹膜線維化の抑制に用いることを意図するものであり、ナトリウム利尿ペプチドの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　チェンらは、ＡＮＰを含有する腹膜透析溶液をラットに注入すると、正味限外濾過およびナトリウムクリアランスが増加したことにもとづいて、ＡＮＰを含有する腹膜透析溶液を提案している（特許文献９）。
　しかし、これは、ＡＮＰを腹膜透析溶液に添加して、腎障害患者の治療に応用することを意図するものであり、ナトリウム利尿ペプチドの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　堀利行らは、培地中にＬＰＳを添加した場合に樹状細胞が誘発するナイーブＴ細胞の増殖がＡＮＰの同時添加によって抑えられたことにもとづいて、ＧＣ－Ａ受容体アゴニストを有効成分とするＴｈ１型免疫疾患の予防剤または治療剤を提案している（特許文献１０）。
　しかし、これは、ＡＮＰをクローン病等のＴｈ１型免疫疾患の予防または治療に応用することを意図するものであり、ナトリウム利尿ペプチドの脱毛症治療剤への応用を示唆するものではない。
　小出寿子らは、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、ウロジラチン（Ｐ－Ｕｒｏ）およびこれらの前駆体と派生物質、またはこれらの組み合わせを活性成分として含有し、薬剤学上通常用いられる希釈液、賦形剤、充填剤または助剤を含有していてもよい組成物を含有する組織器官の修復再生製剤を提案しており、組織器官の修復再生の一例として、発毛育毛増毛を挙げている（特許文献５）。また、同文献の実施例３には、「５４歳と８９歳の頭髪の薄い男性」の頭皮に、１日２回洗髪後にＡＮＰを塗布したところ、「ＡＮＰ投与１週間にて、前頭部に産毛様の発毛を認め、抜け毛のあとに黒い毛乳頭が見える部位が出始め」、「２－３週間後には頭髪総体として弾力性と剛直性の増強が見られ」、「１ヵ月後では、使用前に透けて見えていた頭皮が明らかにみづらくなった」ことを報告している。
　しかし、特許文献５が記載しているのは、ＡＮＰによる発毛のみであり、ＣＮＰとＢＮＰによる発毛育毛増毛については何ら実証していない。また、脱毛症にはさまざまな原因に基づく脱毛症があり、治療法もそれぞれ全く異なるにもかかわらず、「５４歳と８９歳の頭髪の薄い男性」との記載のみでは、どのような類型の脱毛症に効果が見られたのか不明であり、「後退していた頭髪の最前列は前進し」との特徴は様々な脱毛症で見られる特徴であるので、これらの記述のみではどのような原因ないし疾患に由来する「毛髪の薄」さなのか知りうることはできない。また、同文献は、きわめて広い概念として「発毛育毛増毛用製剤」を着想するにすぎず、また、治療剤なのか予防剤なのかも不明であり、特定の脱毛症の治療剤または予防剤を想起させるものでも、フケ、白髪および脂漏性頭皮の治療剤または予防剤を想起させるものでもない。したがって、同文献は、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症、放射線被爆による脱毛症、フケ、白髪、脂漏性頭皮の治療剤または予防剤を想起させるものではないことは明らかである。
　ところで、田中正治らは、以下のとおり、ＣＮＰは、ＡＮＰやＢＮＰと、その構造や作用効果が全く異なることを発表している（特許文献１）。
　「現在ＡＮＰとＢＮＰはいずれも心臓から血中へ分泌されるホルモンとして働くと共に、神経伝達因子としても作動し、生体の体液量及び血圧のホメオスタシス維持に重要な役割を果たしていると考えられている。（中略）ＣＮＰのＮＰとしての生理的役割については不明な点が多い。すなわち、ＣＮＰはそのアミノ酸一次配列がＡＮＰ及びＢＮＰと類似しており、また、ｉｎ ｖｉｖｏ投与でナトリウム利尿作用及び血圧降下作用を示すことからＮＰファミリーに帰属された。しかし、ＣＮＰのナトリウム利尿作用及び血圧降下作用はＡＮＰ・ＢＮＰに比べ著しく弱いこと（１／５０～１／１００）（中略）から、ＣＮＰはＮＰファミリーのなかでも特異的な位置を占め、その生理的役割については体液量や血圧のホメオスタシス維持以外に別な役割を果たしているのではないかと推定されていた。（中略）ＣＮＰの構造をＡＮＰ及びＢＮＰのそれらと比較すると、ＣＮＰはＡＮＰまたはＢＮＰと以下に述べる点が異なっていることが判る（中略）。すなわち、ＣＮＰのアミノ酸一次配列は、環外Ｎ－末端ドメインではＡＮＰまたはＢＮＰと全く異なり、また、環内ドメインでは１７アミノ酸残基のうちＡＮＰとは５残基、ＢＮＰとは４残基異なっていることが判る。また、ＣＮＰの環外Ｃ－末端ドメインの構造はＡＮＰまたはＢＮＰと大きく異なり、ＣＮＰにはＡＮＰまたはＢＮＰに存在するｔａｉｌ構造が存在しない（ＡＮＰ・ＢＮＰの場合、環状構造のＣ－末端側にＡＮＰで５個、ＢＮＰで６個、アミノ酸残基が付加されており、この構造を便宜的にｔａｉｌ構造と呼ぶ）。以上述べたＣＮＰとＡＮＰまたはＢＮＰとの構造上の違いが、前記したＣＮＰの特徴的薬理作用発現に関与していることは明かである。」
　実際、図１にも示すように、ＡＮＰ、ＢＮＰおよびＣＮＰの構造は大きく異なっており、それぞれ異なる役割を担っていると考えられている。
特開平６－９６８８号公報 特開２０００－１６９３８７号公報 ＷＯ２００５／０９４８９０号パンフレット ＷＯ２００５／０９４８８９号パンフレット 特開２００８－１６２９８７号公報 再表２００８－０３２４５０号公報 特開２０１０－１６８２８３号公報 再表２００８－１４０１２５号公報 特表２０００－５１６８３６号公報 再表２００４－１１０４８９号公報
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　脱毛症は外見上の問題から深刻な精神的苦痛を引き起こすにもかかわらず、決め手となる治療法は見つかっていない。特に、男性型脱毛症については、ミノキシジルやフィナステリドでも十分な治療効果が得られない場合が多く、円形脱毛症については、有効な治療方法は無きに等しい。また、円形脱毛症は、再燃性の疾患であるとともに難治性の疾患であり、外観を著しく損ない、鬱病の原因ともなりうることから、治療の必要がある。
分娩後脱毛症は、分娩後、短期間のうちに多量の体毛が失われるため、産後うつと相俟って、患者の精神的負担は大きいにもかかわらず、治療法は無きに等しい。女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症および老人性脱毛症は、認知度も低く、やはり治療法は無きに等しい。癌化学療法剤性脱毛症およびは、急激に全身の体毛が失われ、その状態が長期間持続するので、患者の動揺は大きいにもかかわらず、その治療法は無きに等しく、癌の治療のためにも治療法の開発が強く望まれる。放射線被爆による脱毛症についても癌化学療法剤性脱毛症と同様である。
　したがって、本発明の目的は、脱毛症患者、特に、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症に対して有効かつ安全であるばかりでなく、掻痒感、刺激感、女性化などの副作用もなく、禁忌もなく、使用を中止しても再燃しない新たな脱毛症治療剤の提供である。
　また、本発明の目的は、これらの脱毛症の原因、つまり、男性ホルモン、女性ホルモン、これらのバランス、何らかの免疫異常、炎症、老化、癌化学療法剤のいずれが原因であるかに関わらず、発毛・育毛・増毛効果、白髪治療効果および硬毛化効果を有する新たな脱毛症の治療剤および／または予防剤、ならびに、フケ、白髪および脂漏性頭皮の治療剤および／または予防剤の提供である。
　このような事情に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、急性心不全治療薬として知られているＡ型ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、鬱血性心不全治療薬として知られているＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）および従来から血管平滑筋増殖抑制剤等として知られているＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）が脱毛症、フケ、白髪および脂漏性頭皮の治療剤および／または予防剤として優れた有効性と安全性を有することを見出した。
　本発明の脱毛症治療剤は、特に、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症に対して優れた有効性と安全性を有する。しかも、本発明の脱毛症治療剤は、従来からの治療方法である、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、グリチロン（登録商標）、塩化カルプロニウム、セファランチン、ミノキシジル、フィナステリド、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯、半夏厚朴湯（はんげこうぼくとう）、ビオチン、アンスラリン、局所免疫療法、冷却療法、直線偏光近赤外線照射療法、ＰＵＶＡ療法に治療抵抗性の脱毛症に対しても明確な治療効果を示し、掻痒感、刺激感、女性化などの副作用もなく、使用を中止してもただちには再燃しないことを確認して本発明を完成した。
　さらに、ＣＮＰまたはＢＮＰをベタメタゾン吉草酸エステルおよびゲンタマイシン硫酸塩と組み合わせた合剤、ＣＮＰまたはＢＮＰをクロベタゾールプロピオン酸エステルと組み合わせた合剤、ＣＮＰを塩化カルプロニウムと組み合わせた合剤、ＣＮＰまたはＢＮＰをミノキシジルと組み合わせた重層塗布では、円形脱毛症以外の男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症に対してさらに黒い硬毛が生えることを確認して本発明を完成した。
　本発明は、具体的には下記のとおりである。
［１］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を有効成分として含有する脱毛症、フケ、掻痒、白髪および脂漏性頭皮の治療剤または予防剤、発毛剤、育毛剤、抜け毛進行予防剤、薄毛進行予防剤、毛成長促進剤、発毛促進剤、養毛剤、産後または病後の脱毛治療剤または予防剤。
［２］　脱毛症が、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、抜毛症、癌化学療法剤性脱毛症、老人性脱毛症、または、薬物に起因する脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［３］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、ＣＮＰ誘導体、ＢＮＰ誘導体またはＡＮＰ誘導体のいずれかである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）またはＡ型ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）のいずれかである、［１］の治療剤または予防剤。　
［５］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、ＣＮＰ－２２若しくはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＣＮＰ活性を有するＣＮＰ誘導体、ＣＮＰ－２２、または、ＣＮＰ－５３のいずれかである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［６］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）がＣＮＰ－２２である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［７］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２若しくはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＢＮＰ活性を有するＢＮＰ誘導体、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、のいずれかである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［８］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）がＢＮＰ－３２である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［９］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）がＡ型ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＡＮＰ２８、または、ＡＮＰ２８のアミノ酸配列において任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加し、かつＢＮＰ活性を有するＢＮＰ誘導体、である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［１０］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰから選択される２以上のナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）のキメラペプチドであって、　
　前記ＣＮＰが、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、　
　前記ＢＮＰが、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、　
　　前記ＡＮＰが、ＡＮＰまたは１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＡＮＰの、アミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドであり、　
　かつ、ＣＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＡＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、前記のＮＰのキメラペプチドの誘導体である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［１１］　　ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、血管拡張剤、男性ホルモン活性抑制剤、女性ホルモン剤、抗生物質、抗真菌剤、ペンタデカン、サイトプリン（６－ベンジルアミノプリン）、ｔ－フラバノン、アデノシン、セファランチン、グリチルリチンとメチオニンとグリシンの複合剤であるグリチロン（登録商標）、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯（けいしかりゅうこつぼれいとう）、半夏厚朴湯（はんげこうぼくとう）、ビオチン、アンスラリン、タクロリムスおよび三環系抗鬱薬からなる群から選択される少なく一つの薬剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１２］　ジフロラゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、クロベタゾール、プレドニゾロン、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、デプロドン、ジフルプレドナート、フルオシノニド、アムシノニド、トリアムシノロン、ジフルプレドナート、ヒドロコルチゾンからなる群から選択される少なく一つのステロイド剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１３］　アゼラスチン、オキサトミド、フェキソフェナジン、エメダスチン、エバスチン、セチリジン、ベポタスチン、オロパタジン、ロラタジンからなる群から選択される少なく一つの抗ヒスタミン剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１４］　ミノキシジル、塩化カルプロニウムからなる群から選択される少なく一つの血管拡張剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１５］　フィナステリドをさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１６］　エストロゲン、エストラジオールまたはプロゲステロンからなる群から選択される少なく一つの女性ホルモン剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１７］　ゲンタマイシン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾール、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、ミカファンギンからなる群から選択される少なく一つの抗生物質または抗真菌剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１８］　ベタメタゾン、クロベタゾール、ゲンタマイシン、塩化カルプロニウム、ミノキシジルからなる群から選択される少なく一つの薬剤をさらに含む、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［１９］　脱毛症に伴って本来の髪の色よりも薄い色調の髪に変化した発毛状態を本来の髪の色による発毛に回復させる、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［２０］　黒髪を発毛させる、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［２１］　髪質を硬毛化させる、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［２２］　フケの発生または頭皮の脂漏性を抑制する、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［２３］　男性型脱毛症が、男性の男性型脱毛症または女性の男性型脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。
［２４］　男性型脱毛症が、脂漏性脱毛症または批糠性脱毛症を合併した男性型脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。
［２５］　女性型脱毛症が、脂漏性脱毛症または批糠性脱毛症を合併した女性型脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。
［２６］　脱毛部位が前頭部または頭頂部である、［１］または［２３］に記載の治療剤または予防剤。
［２７］　男性型脱毛症が、Ｈａｍｉｌｔｏｎ－Ｎｏｒｗｏｏｄ分類のＶａ、ＶＩまたはＶＩＩ型である、［２］に記載の治療剤または予防剤。
［２８］　円形脱毛症が、通常型円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症または蛇行状脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［２９］　脱毛症が、アレルギー疾患または自己免疫疾患の既往または合併を有する対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３０］　自己免疫疾患が、慢性円板状エリテマトーデス、限局性強皮症、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑、サットン後天性遠心性白斑のいずれかである、［２９］に記載の治療剤または予防剤。　
［３１］　脱毛症が、アレルギー疾患の既往もしくは合併を有する対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３２］　脱毛症が、アトピー性疾患の既往または合併を有する対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３３］　脱毛症が、自己免疫性の甲状腺疾患、尋常性白斑、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、または、重症筋無力症の既往または合併を有する対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３４］　脱毛症が、紅斑、鱗屑または痂皮を伴う脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３５］　脱毛症が、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎の既往または合併を有する対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３６］　脱毛症が、フィラグリン遺伝子異常を有し、アトピー性皮膚炎の既往または合併を有する対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３７］　脱毛症が、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、および猫毛からなる群から選択される少なくとも１つのアレルゲンに対するアレルギー反応を示す対象における脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３８］　脱毛症が、スクラッチテスト、皮内テスト、パッチテスト、特異的ＩｇＥ抗体試験管内測定法のいずれかのアレルゲン検査において、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、および猫毛からなる群から選択される少なくとも１つのアレルゲンに対するアレルギー反応を示す対象における脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［３９］　脱毛症が、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、グリチロン（登録商標）、塩化カルプロニウム、セファランチン、ミノキシジル、フィナステリド、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯、半夏厚朴湯、ビオチン、アンスラリン、局所免疫療法、冷却療法、直線偏光近赤外線照射療法、ＰＵＶＡ療法タクロリムスに治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］または［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［４０］　脱毛症が、ステロイド治療剤に治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４１］　脱毛症が、ステロイド離脱困難状態に至った対象の脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４２］　脱毛症が、ステロイド治療剤を使用できない対象における脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４３］　脱毛症が、塩化カルプロニウムに治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４４］　脱毛症が、セファランチンに治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４５］　脱毛症が、５α－リダクターゼ２型阻害剤を使用できない対象における脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４６］　脱毛症が、抗アレルギー剤に治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４７］　脱毛症が、抗ヒスタミン薬に治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４８］　脱毛症が、液体窒素による刺激療法に治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［４９］　脱毛症が、ミノキシジルに治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［５０］　脱毛症が、５α－リダクターゼ２型阻害剤に治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［５１］　５α－リダクターゼ２型阻害剤が、フィナステリドである、［５０］に記載の治療剤または予防剤。　
［５２］　脱毛症が、抗真菌剤に治療抵抗性を示す脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［５３］　円形脱毛症が、Ｓ１またはＢ０以上の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［５４］　円形脱毛症が、Ｓ２以上の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［５５］　円形脱毛症が、Ｓ３以上の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［５６］　円形脱毛症が、Ｓ４以上の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［５７］　円形脱毛症が、Ｓ５以上の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［５８］　円形脱毛症が、Ｂ０の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［５９］　円形脱毛症が、Ｂ１の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［６０］　円形脱毛症が、Ｂ２の脱毛症である、［２］に記載の治療剤または予防剤。　
［６１］　３週間以上の塗布で治療効果が得られる、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［６２］　２週間以上の塗布で治療効果が得られる、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［６３］　１週間以上の塗布で治療効果が得られる、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［６４］　塗布を中止しても１ヶ月以上の期間にわたって再燃しない、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［６５］　塗布を中止しても２ヶ月以上の期間にわたって再燃しない、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［６６］　塗布を中止しても６ヶ月以上の期間にわたって再燃しない、［１］に記載の治療剤または予防剤。
［６７］　剤形が、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ワックス剤、粉末剤またはスプレー剤、ゲルスプレー剤、フォーム剤、シャンプー剤、トリートメント剤、頭皮トリートメント剤、または、トニック剤である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［６８］　剤形が、軟膏剤またはゲル剤である、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［６９］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の含有量が、１～１０００μｇ／ｇである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［７０］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の含有量が、１０～５００μｇ／ｇである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［７１］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の含有量が、２０～３００μｇ／ｇである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［７２］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の含有量が、３０～２００μｇ／ｇである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［７３］　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の含有量が、５０～１００μｇ／ｇである、［１］に記載の治療剤または予防剤。　
［７４］　脱毛症が、　下垂体機能低下、甲状腺機能低下ないし亢進などの内分泌異常、栄養障害、低アルブミン血症、悪液質、鉄欠乏性貧血、亜鉛欠乏症、ホモシスチン尿症、肝硬変などの代謝障害による脱毛症、高熱、分娩、大手術などによる休止期脱毛症、抗甲状腺剤、抗凝固剤、抗腫瘍剤、タリウム、向精神剤、β遮断剤などによる薬物性脱毛症である、［１］に記載の治療剤または予防剤。
　後述の症例試験からも明らかなとおり、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を有効成分とする本発明の治療剤は、円形脱毛症、男性型脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症および癌化学療法剤性脱毛症を著明に改善することが可能である。また、本発明の治療剤は、白髪を黒髪または本来の色に回復させることができる。さらにまた、本発明の治療剤を用いれば、フケが減少する。さらに、本発明の治療剤は、掻痒感、刺激感、女性化などの副作用もなく、円形脱毛症および癌化学療法剤性脱毛症に対しては、使用を中止しても少なくとも半年以上再燃しない。
　本発明の治療剤は従来のミノキシジルまたはフィナステリドによっては十分な治療効果が得られない男性型脱毛症、および、有効な治療方法が無きに等しい円形脱毛症に対して極めて有効な治療薬としてその有用性が期待できる。また、本発明の治療剤は、治療法が無きに等しい、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症に対しても、顕著な発毛・育毛・増毛効果を有するとともに、抜け毛の量を劇的に減らし、脱毛の進行を防止することができる。
　さらに、本発明の治療剤は、ミニチュア化した毛根を大きな硬化毛髪を生育する毛根に転換し、毛質を硬く太くすることができる。また、本発明の治療剤は、硬毛の発毛を促進し、成長期を延長し、長い毛髪を増やす。さらに、本発明の治療剤は、育毛および毛髪伸長を促進し、毛髪の伸長速度を速くする。
　また、本発明の治療剤は、毛包あたりの毛髪数を増やすことができる。本発明の治療剤は、難治である前頭部またはＭ型部位の発毛と育毛を促し、広範囲で重症の男性型脱毛症である、Hamilto-Norwood分類でＶａ、ＶＩ，ＶＩＩに分類される脱毛症においても、発毛効果、育毛効果、増毛効果を有する。本発明の治療剤は、円形脱毛症では、毛髪を再生させるとともに、新生した毛髪は塗布中止後も脱落せず、再生毛の脱落阻止効果を有する。
　本発明の治療剤は、特に治療に苦慮し、社会生活にも支障をきたす成人頭部の重度の脱毛症を全く副作用なく劇的に改善することができる。本発明の治療剤は、難治性の脱毛症にも有効であるばかりでなく、男女を問わず、成人と未成年者とを問わず、同様の効果が認められる。
　従来から使用されているミノキシジルおよびフィナステリドの場合は、使用を中止すると、すぐに使用前の重症度に戻るという大きな問題があったが、本発明では、円形脱毛症、分娩後脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症においては、この欠点が見られない。また、男性型脱毛症に対しては、フィナステリドで増毛効果が確認されている頭頂部のみならず、前頭部および前側頭部に対しても、頭頂部と同様の発毛・育毛・増毛効果を有することが確認された。
　さらに、頭皮の脂漏性および批糠性の状態も改善され、フケが出なくなるという優れた効果も確認された。ミノキシジルおよびフィナステリドによる欧米の専門医による治療プランの対象はHamilton-Norwood分類（非特許文献２４）のＩＩ～Ｖ型だけであり、Hamilton-Norwood分類のＶa、ＶＩ、ＶＩＩ型には効果がないとして毛包移植かカツラをすすめている。しかし、本発明ではHamilton-Norwood分類のＶa、ＶＩ、ＶＩＩ型においても抜け毛が劇的に減る、成長期が延長し、長毛が増える、硬毛が発毛し、毛が太く、濃くなる、育毛する、毛髪伸張が促進される、伸張速度が速くなる、黒毛が増毛する、発毛し、白髪が改善するといった改善効果が塗布後１週間から３週間くらいでみられる。
　また、従来、円形脱毛症に使用されているステロイド局所注射は、局注部位の皮膚萎縮が生じ、脱毛が広範囲に及ぶ場合にはかなりの局注回数と注射総量を必要とするという難点があり、円形脱毛症の局所免疫療法は、全身性接触脱毛症、局所のリンパ節腫脹、機械性蕁麻疹を併発するという有害事象が生じうる問題点があった。しかし、本発明ではこの欠点が全く見られないだけでなく、毛髪が新生し、使用を中止後も長期間、脱毛症治療効果が失われない、再生毛の脱落が阻止されるという優れた効果が確認された。本発明の治療剤による効果は、円形脱毛症および癌化学療法剤性脱毛症に対おいては、塗布中止後も半年以上良好な皮膚の状態が持続した。
　また、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、これらのＮＰの誘導体、これらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチド、または、これらのＮＰのキメラペプチドの誘導体を有効成分とする本発明の治療剤は、ステロイド剤、冷却療法、抗アレルギー剤、塩化カルプロニウム、セファランチンに治療抵抗性であった円形脱毛症にも治療効果を示した。特に、ＢＮＰ、ＣＮＰ、これらのＮＰの誘導体、これらのＮＰのキメラペプチド、または、これらのＮＰのキメラペプチドの誘導体を有効成分とする本発明の治療剤は、脱毛面積の大きい難治性の円形脱毛症や、予後の悪いとされる蛇行状脱毛症にも有効であり、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症、ミノキシジルに治療抵抗性であった男性型脱毛症、にも顕著な効果を示した。
　さらに、本発明の治療剤は、ＣＮＰまたはＢＮＰを有効成分とする場合には、塗布後３日程度から抜け毛の量が劇的に減少し、１日１～２回、１週間から２週間の塗布で発毛し、多くの場合、４週間の塗布で地肌が見えにくくなる。その後は塗布し続けなくても毛が伸びつづけ、硬毛となって治癒する。ＣＮＰまたはＢＮＰを有効成分とする本発明の治療剤の効果は強力であり、きわめて難治性である蛇行状脱毛症型の円形脱毛症であっても、顕著に発毛が回復する。
　特に、ＣＮＰを有効成分とする本発明の治療剤は、ＢＮＰを有効成分とする場合よりも、確実に脱毛部位の炎症を抑えることができて、紅斑、鱗屑、痂皮などの症状が短期間で改善される。また、ＣＮＰを有効成分とする本発明の治療剤は、ＢＮＰを有効成分とする場合よりも、抜け毛の量を減少させる効果がより強く、掻痒感も抑えられ、より早く発毛が生じる。
　また、ＣＮＰを有効成分とする本発明の治療剤を1週間から２週間塗布しただけでも、塗布中止後に発毛効果がより長期間持続し増毛しつづける。従って、脱毛部位の頭皮に、紅斑、鱗屑などの炎症症状が見られる場合にはＣＮＰが最も推奨される。これらのことは、皮膚科医師でもある本発明者にとっても驚くべきことであった。また、本発明の治療剤は、ＡＮＰを有効成分とする場合には、頭皮に紅班、鱗屑、脂漏性の落屑などが見られない脱毛症で、なおかつＡＮＰ塗布によって誘発される頭皮の紅斑、鱗屑、脂漏性の落屑などが出現しない脱毛症に限って有効である。この場合も、１日２回、１週間から２週間の塗布で発毛する。
　さらに、本発明の治療剤は、脂漏性脱毛症および粃糠性脱毛症の炎症を抑えて発毛させることができる。本発明の治療剤は、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症においても毛髪の再生を促し、抜け毛を劇的に減少させ、硬毛を発毛させ、毛が太く濃くし、育毛し、毛髪伸張を促進し、伸張速度を速くして、長毛を増やすことができる。
　本発明の治療剤は、皮膚の炎症を抑えるので、慢性円板状エリテマトーデス、限局性強皮症、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑、サットン後天性遠心性白斑などの、皮膚症状を伴う自己免疫疾患の既往または合併を有する対象の脱毛部位に発毛させることができる。
　円形脱毛症は、自己免疫疾患に合併する場合があることが知られているが、本発明の治療剤は、自己免疫性の甲状腺疾患、尋常性白斑、全身性エリテマトーデス、間接リウマチ、重症筋無力症などの自己免疫疾患の既往または合併を有する対象の脱毛部位に発毛させることができる。
　また、本発明の治療剤は、炎症を抑えるとともに、頭皮の肌の状態を改善することから、下垂体機能低下、甲状腺機能低下ないし亢進などの内分泌異常、栄養障害、低アルブミン血症、悪液質、鉄欠乏性貧血、亜鉛欠乏症、ホモシスチン尿症、肝硬変などの代謝障害による脱毛症、高熱、分娩、大手術などによる休止期脱毛症、抗甲状腺剤、抗凝固剤、抗腫瘍剤、タリウム、向精神剤、β遮断剤などによる薬物性脱毛症にも有効である。
　なお、ＮＰに共通するＮＰＲ－Ｃ受容体は、薬理作用を媒介しないクリアランス受容体であると考えられている。ＡＮＰとＢＮＰは、ＮＰＲ－Ａ受容体の活性化により血管拡張作用、利尿作用、細胞増殖抑制作用をもたらすといわれており、ＣＮＰはＮＰＲ－Ｂ受容体の活性化により血管平滑筋細胞の増殖抑制作用をもたらすと考えられているので、ＣＮＰの作用はＢＮＰおよびＡＮＰとは異なると予想される。
　しかしながら、本発明者が実際に脱毛症の患者、特に男性型脱毛症および円形脱毛症の患者で試したところ、驚くべきことに、ＣＮＰまたはＢＮＰを有効成分とする本発明の治療剤は、明らかに、ＡＮＰを有効成分とする場合よりも治療効果が高く、中でも、特に、ＣＮＰを有効成分とする場合は治療効果が高かった。一方、ＢＮＰを有効成分とする本発明の治療剤は、黒い硬毛が発毛する場合が多いことが特徴であった。
　本発明の有効成分であるナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）はもともと体内に備わるホルモンであり、皮膚に塗布しても副作用の心配が少なく、また適正な使用量であるかぎり血行動態に対する影響が軽微と考えられ、血圧が低いまたは不安定な患者にも安心して使えるので慢性的な脱毛症患者に対しても長期の投与が可能である。
　また、ステロイド剤、塩化カルプロニウム、抗真菌剤、セファランチン、ミノキシジルに治療抵抗性を示した患者に対しても有効であり、１日２回、３日から２週間の塗布で発毛し、しかも、円形脱毛症および癌化学療法剤性脱毛症の場合、投与中止後も塗布部位では脱毛症状が再燃しない。加えて、本発明の治療剤は、子供や女性にも使用できるというメリットを有する、従来にはない極めて卓越した治療剤である。
ヒトＣＮＰペプチドのアミノ酸配列とヒトＢＮＰペプチドのアミノ酸配列とヒトＡＮＰペプチドのアミノ酸配列の比較図である。各アルファベットは、アミノ酸の種類を１文字表記で示している。Ｃ（システイン）とＣ（システイン）を結ぶ線は、分子内ジスルフィド結合を示す。ヒトＣＮＰペプチドのアミノ酸配列とヒトＢＮＰペプチドとヒトＡＮＰペプチドのアミノ酸配列には、「CFG」で表されるアミノ酸配列、「DRI」で表されるアミノ酸配列、「SGLGC」で表されるアミノ酸配列、の3箇所の共通する領域があり、これら3箇所の共通配列によって区切られた4つの相互に異なる配列を有している。
ＡＮＰゲル剤による円形脱毛症の治療効果を示す図である。円形脱毛症の重症度を米国の円形脱毛症評価ガイドラインにもとづいて、頭部全体に占める脱毛巣面積の割合によって評価し、症例ごとに、ＡＮＰゲル剤の塗布前と塗布後で対比した。左側の各点が塗布前の重症度を示し、右側の各点が塗布後の重症度を示す。同一の被験者の塗布前の重症度と塗布後の重症度を示す各点を直線で結んである。ＡＮＰゲル剤では、刺激症状が出ない症例に限っては、まれに円形脱毛症の治療に一定の効果を示すことがあったが、脱毛巣面積の割合が変化しない症例が多く、多くの症例ではかゆみがでた。また、ＡＮＰゲル剤では、紅班、鱗屑、痒み、フケがひどくなり、抜け毛がかえって増えたために、使用を中止した場合がほとんどであり、特に、男性型脱毛症においてはこの傾向が顕著であった。
ＢＮＰゲル剤による円形脱毛症の治療効果を示す図である。円形脱毛症の重症度を米国の円形脱毛症評価ガイドラインにもとづいて、頭部全体に占める脱毛巣面積の割合によって評価し、症例ごとに、ＢＮＰゲル剤の塗布前と塗布後で対比した。左側の各点が塗布前の重症度を示し、右側の各点が塗布後の重症度を示す。同一の被験者の塗布前の重症度と塗布後の重症度を示す各点を直線で結んである。ＢＮＰゲル剤は、全症例において、円形脱毛症の治療に有効であることがわかった。
ＢＮＰ軟膏剤による円形脱毛症の治療効果を示す図である。円形脱毛症の重症度を米国の円形脱毛症評価ガイドラインにもとづいて、頭部全体に占める脱毛巣面積の割合によって評価し、症例ごとに、ＢＮＰ軟膏剤の塗布前と塗布後で対比した。左側の各点が塗布前の重症度を示し、右側の各点が塗布後の重症度を示す。同一の被験者の塗布前の重症度と塗布後の重症度を示す各点を直線で結んである。ＢＮＰ軟膏剤は、全症例において、円形脱毛症の治療に有効であることがわかった。
ＣＮＰゲル剤による円形脱毛症の治療効果を示す図である。円形脱毛症の重症度を米国の円形脱毛症評価ガイドラインにもとづいて、頭部全体に占める脱毛巣面積の割合によって評価し、症例ごとに、ＣＮＰゲル剤の塗布前と塗布後で対比した。左側の各点が塗布前の重症度を示し、右側の各点が塗布後の重症度を示す。同一の被験者の塗布前の重症度と塗布後の重症度を示す各点を直線で結んである。ＣＮＰゲル剤は、円形脱毛症の治療に有効であることがわかった。なお、症例Ｃ１では、ＣＮＰゲル剤塗布の７日目であったため、治療効果の有無について、明確には確認できなかった。
ＣＮＰ軟膏剤による円形脱毛症の治療効果を示す図である。円形脱毛症の重症度を米国の円形脱毛症評価ガイドラインにもとづいて、頭部全体に占める脱毛巣面積の割合によって評価し、症例ごとに、ＣＮＰ軟膏剤の塗布前と塗布後で対比した。左側の各点が塗布前の重症度を示し、右側の各点が塗布後の重症度を示す。同一の被験者の塗布前の重症度と塗布後の重症度を示す各点を直線で結んである。ＣＮＰ軟膏剤は、症例Ｃ１４の１症例を除いて、円形脱毛症の治療に明瞭な効果を示すことがわかった。症例Ｃ１４は、脱毛巣の面積で判定する限りにおいては脱毛巣全体を覆うほどの発毛はみられていないものの、明瞭な硬毛の発毛が確認されている。
円形脱毛症の症例Ａ２の被験者の後頭部にＡＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で５週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察される。
円形脱毛症の症例Ａ３の被験者（症例Ｃ１５の被験者）の右側頭部にＡＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は、１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後に、その翌日から１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。力強い発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ａ３の被験者（症例Ｃ１５の被験者）の右側頭部にＡＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｔ２は、１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後に、その翌日から１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で５週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を示す。図８－１の塗布前およびＴ１に比べて、さらに力強い発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ａ４の被験者にＡＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で４週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。脱毛巣が治癒したことがわかる。
円形脱毛症の症例Ａ５の被験者（症例Ｂ３の被験者）にＡＮＰゲル剤およびＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ２はＡＮＰゲル剤の塗布を３週間で中止した翌日から１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。ＡＮＰゲル剤では、むしろ、脱毛範囲が拡大してしまったが、ＢＮＰゲル剤では顕著な発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ａ６の被験者（症例Ｃ３およびＣ４の被験者）の頭頂部にＡＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の上方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。この被験者の場合、効果が見られず、脱毛範囲がむしろ拡大してしまった。
円形脱毛症の症例Ｂ１の被験者（症例Ｃ１２の被験者）の右側頭部にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で７日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｂ１の被験者（症例Ｃ１２の被験者）の右側頭部にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｔ２は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２３日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ３は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤の塗布を２４日間で中止した後５ヶ月経過した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。脱毛巣の場所がほぼわからなくなるほどの発毛が観察され、塗布中止後も発毛が継続し続けている。
円形脱毛症の症例Ｂ２の被験者にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は５０μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で７日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察され、治癒した。
円形脱毛症の症例Ｂ４の被験者（被験者Ｃ９の被験者）の左前頭部にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ２は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ３は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤の塗布を３週間で中止して３週間経過した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。顕著な発毛と増毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｂ５の被験者の頭頂部の脱毛班にＢＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の上方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は５０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後に、その翌日から３０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｂ５の被験者の頭頂部の脱毛班にＢＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の上方向を向いて写っている。Ｔ２は５０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後に、その翌日から３０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後、、さらに５０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。図１５-1のＴ１と比べて、さらに顕著な発毛と増毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｂ５の被験者の右側頭部の脱毛班にＢＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は５０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後に、その翌日から３０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後に、さらに５０μｇ/ｇのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。脱毛巣全体を覆うほどの顕著な発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ１の被験者の頭頂部にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ２の被験者（症例Ｃ１１の被験者）の頭頂部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ２の被験者（症例Ｃ１１の被験者）の頭頂部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤およびＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後に、その翌日からは１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ３は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後に、その翌日からは１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛と、発毛範囲の拡大が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ２の被験者（症例Ｃ１１の被験者）の前頭部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ２の被験者（症例Ｃ１１の被験者）の前頭部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤およびＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後に、その翌日からは１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を示す。図１９－１のＴ１に比べて、さらにはっきりとした発毛と、発毛範囲の拡大が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ３の被験者（症例Ａ６、Ｃ４の被験者）の左側頭部の脱毛巣にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の左方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後にＣＮＰゲル剤の塗布を中止し、６ヶ月経過した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛と、発毛範囲の拡大が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ５の被験者（症例Ａ１の被験者）の左側頭部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後にＣＮＰ軟膏剤の塗布を中止し、６ヶ月経過した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛と、発毛範囲の拡大が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ６の被験者（症例Ａ７の被験者）の右前頭部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは５０μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした硬毛の発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ７の被験者にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ１０の被験者（症例Ｂ６の被験者）にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ１０の被験者（症例Ｂ６の被験者）にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を示す。図２４－１のＴ１に比べて、さらにはっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ１２の被験者（症例Ｂ１の被験者）の左側頭部の脱毛巣にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の左方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で５週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。経時的な発毛範囲の拡大と硬毛化がはっきりと観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ１３の被験者にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛が観察された。
男性型脱毛症の症例Ａ８の被験者（症例Ｂ８の被験者）の頭頂部にＡＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。発毛は全く観察されなかった。
男性型脱毛症の症例Ｂ７の被験者の頭頂部にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で１０日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。発毛および硬毛化が観察された。
男性型脱毛症の症例Ｂ７の被験者の頭頂部にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｔ２は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で１４日間塗布した後に、その翌日からＢＮＰゲル剤の塗布を中止して６ヶ月経過した後の同一部位の脱毛巣を示す。図２８－１のＴ１に比べて、さらに硬毛化して薄毛の範囲が縮小し、ほぼ正常な状態にまで回復した。
男性型脱毛症の症例Ｂ１２の被験者の頭頂部にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は５０μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で３日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、Ｔ２は５０μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２１日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛および硬毛化が観察された。
男性型脱毛症の症例Ｃ１６の被験者の頭頂部および前頭部にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛および硬毛化が観察された。
男性型脱毛症の症例Ｃ１６の被験者の頭頂部および前頭部にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｔ２は１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で４週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。図３０－１の塗布前およびＴ１と比べて、経時的にきわめて顕著な発毛および硬毛化が観察された。
男性型脱毛症の症例Ｃ１７の被験者にＣＮＰ軟膏剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛および硬毛化が観察された。
分娩後脱毛症の症例Ｃ１８の被験者にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。はっきりとした発毛および硬毛化が観察された。
女性型脱毛症の症例Ｃ１９の被験者にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は、写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは１００μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で４日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。短いけれどはっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｂ１３の被験者（症例Ｃ１３の被験者）の頭頂部の円形脱毛班にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは５０μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。Ｐでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の頭皮に毛がないのに対して、Ｔでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の頭皮にはっきりとした発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ２０の被験者の左側頭部の円形脱毛班にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は、Ｐ２では写真の左下方向を向いて写っており、Ｔ２では左上方向を向いて写っている。Ｐ２は塗布前の脱毛部位を、Ｔ２は５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。Ｐ２とＴ２の写真の撮影範囲はほぼ同一である。Ｐ２では点線で囲んだ枠内の脱毛班の頭皮に発毛がほとんどないのに対して、Ｔ２では点線で囲んだ枠内の頭皮に多数の発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｂ１４の被験者の頭頂部の円形脱毛班にＢＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の上方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で７日間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。Ｐでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の中央部に発毛がないのに対して、Ｔでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の中央に多数の発毛が観察された。
円形脱毛症の症例Ｃ２１の被験者の右頭頂部の円形脱毛班にＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は、写真Ｐにおいては写真の裏側方向を向いて写っており、写真Ｔにおいては写真の左上方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で３週間塗布した後に１週間休薬した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。Ｐでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の頭皮の地肌が見え、僅かに極めて細い産毛のような白髪が生えているのみであるのに対して、Ｔでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の頭皮に黒い毛髪が密生している。
円形脱毛症の症例Ｃ２２の被験者の頭頂部の円形脱毛班にＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は、写真の左方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布し、引き続き、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で２週間塗布した後の脱毛巣を、それぞれ示す。Ｐでは、点線で囲んだ枠内の脱毛班の頭皮には全く発毛していないのに対して、Ｔでは、点線で囲んだ枠内の脱毛班の写真上縁および写真下縁の頭皮に黒い毛髪が密生している。
円形脱毛症の症例Ｃ２３の被験者の後頭部の円形脱毛班にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の裏面方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは５０μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。Ｐでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の発毛がまばらで毛も細いのに対して、Ｔでは点線で囲んだ枠内の脱毛班の発毛が密であり、毛の太さも太くしっかりしている。
男性型脱毛症の症例Ｂ１５の被験者の前頭部および頭頂部の薄毛部位にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部位を、Ｔは５０μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布後の同一部位の脱毛部位を、それぞれ示す。Ｐでは脱毛部位の発毛がまばらで毛も細いのに対して、Ｔでは発毛が密であり、毛の太さも太くしっかりしている。特に、Ｍ型部位の地肌に注目すると発毛が密であることがわかる。
男性型脱毛症の症例Ｂ１６の被験者の頭頂部および前頭部の脱毛部位にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔ１は１００μｇ/ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位の脱毛部位を、Ｔ２は１００μg／gのＢＮＰゲル剤の塗布を３週間で終了し、その翌日から２００μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位の脱毛部位を、それぞれ示す。Ｐでは点線の円で囲んだ枠内の脱毛部位の毛髪がまばらであるのに対して、Ｔ１では点線の円で囲んだ枠内の中央部にボリューム感のある毛髪が密生しており、Ｔ２ではさらに毛髪が密生していわゆるＭ型脱毛部位が消失している。尚、Ｔ２の写真において、点線の円で囲んだ枠内の中央部のいわゆるＯ型脱毛部位が目立って見えるのは、残った脱毛部位である頭頂部が良く写るように、頭頂部の真上のカメラアングルから撮影したためである。
男性型脱毛症の症例Ｃ２４の被験者の頭頂部の脱毛部位にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛巣を、Ｔは５０μｇ/ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛巣を、それぞれ示す。Ｐでは毛髪がまばらで頭皮が見えているのに対して、Ｔではボリューム感のある毛髪が生えて頭皮が見えにくくなっている。
男性型脱毛症の症例Ｃ２５の被験者の前頭部の脱毛部位にＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は正面を向いて写っている。Ｐ１は塗布前の脱毛部位を、Ｔ１は２５μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で１２日間塗布した後の同一部位の脱毛部位を、それぞれ示す。Ｔ１の写真では、Ｐ１の写真に比べて毛髪のボリューム感が増して、前頭部の頭皮が見えにくくなっている。
男性型脱毛症の症例Ｃ２５の被験者の前頭部の脱毛部位にＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いており、右前頭部が写っている。Ｐ２は塗布前の脱毛部位を、Ｔ２は２５μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で１２日間塗布した後の同一部位の脱毛部位を、それぞれ示す。Ｔ２の写真では、Ｐ２の写真に比べて毛髪のボリューム感が増して、前頭部の頭皮が見えにくくなっている。
男性型脱毛症の症例Ｃ２６の被験者の前頭部および頭頂部の脱毛部位にＣＮＰ：クロベタゾール合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔは５０μｇ／ｍｌＣＮＰ：２５０μｇ/ｇクロベタゾール合剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位の脱毛部位を、それぞれ示す。Ｔの写真では、Ｐの写真に比べて毛髪の密度が濃くなるとともに、１本１本が太くなり、しかも黒い毛髪が増えている。
男性型脱毛症の症例Ｃ２７の被験者の右前頭部のＭ型部の生え際の男性型脱毛部位にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の右方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔは５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。Ｐでは脱毛部位の頭皮に毛がほとんどないのに対して、Ｔでは脱毛部位の頭皮に多数の発毛が観察された。
分娩後脱毛症の症例Ａ１０（Ｂ１７）の被験者の頭頂部の脱毛部位にＡＮＰゲル剤またはＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔ１は１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位を、Ｔ２は、ＡＮＰゲル剤を３週間で終了し、６ヶ月間休薬したのち、頭頂部の脱毛部位に５０μg／gのＢＮＰゲル剤を３～４日に１回の頻度で、３週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＡＮＰゲル剤塗布後の写真（Ｔ１）では脱毛範囲が拡大してしまっているが、ＢＮＰゲル剤塗布後の写真（Ｔ２）は、頭頂部の薄毛が、外見的に目に留まらないくらいに増毛した。
女性型脱毛症の症例Ｂ１９の被験者の前頭部の分け目部分の脱毛部位にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔは５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。対比すると、Ｐの写真では発毛のまばらな頭皮となっているのに対してＴの写真では、頭皮に発毛が確認できる。
女性型脱毛症の症例Ｂ２０の被験者の頭頂部の薄毛部分にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部分を、Ｔは５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＢＮＰゲル剤を２週間塗布した後には、薄毛が目立たなくなった。
女性型脱毛症の症例Ｃ２８の被験者の前頭部および頭頂部の薄毛部分にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部分を、Ｔは５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日１回～２回で４週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＣＮＰゲル剤を４週間塗布した後には、ほとんど薄毛がわからないくらいまで増毛した。
老人性脱毛症と批糠性脱毛症を合併している症例Ｂ２３の被験者の前頭部および頭頂部の薄毛部分にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部分を、Ｔは５０μg／gのＢＮＰゲル剤を２週間塗布した後、１週間の休薬期間をおいて、２００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日１回で５日間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＢＮＰゲル剤を塗布した後には、批糠性落屑が軽快し、軟毛が硬毛化して黒々としてきて、薄毛は大幅に改善された。
批糠性脱毛症の症例Ｃ３１の被験者の前頭部と頭頂部の薄毛部分にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部分を、Ｔは１００μg／gのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＣＮＰゲル剤を塗布した後には、厚く固着した鱗屑がかなり消失し、頭頂部では増毛し始めた。
批糠性脱毛症の症例Ｂ２８の被験者の前頭部および頭頂部の薄毛部分にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部分を、Ｔは２０μg／gのＢＮＰゲル剤を１週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＢＮＰゲル剤を塗布した後には、厚く堆積した鱗屑が消失し、かなり明らかな発毛および増毛が前頭部から頭頂部にかけて認められた。
老人性脱毛症の症例Ａ１５の被験者の前頭部および頭頂部の薄毛部分にＡＮＰゲル剤、またはＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の薄毛部分を、Ｔ１は１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布塗布した後の薄毛部分を、Ｔ２はＡＮＰゲル剤の１週間塗布を終了した翌日から５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で４週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＣＮＰゲル剤を塗布した後には、前頭部に明らかな増毛が見られるようになり、抜け毛がなくなった。
円形脱毛症の症例Ｂ２６の被験者の後頭部の脱毛班にＢＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の裏面方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛班を、Ｔ１は５０μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回、２週間塗布した後の同一部位を、Ｔ２はＢＮＰゲル剤の塗付を２週間で終了し、その後６週間経過した後の同一部位を、それぞれ示す。ＢＮＰゲル剤を塗布した脱毛班に顕著な発毛が見られる。
癌化学療法剤性脱毛症の症例Ｃ３５の被験者の前頭部および頭頂部の脱毛班にＣＮＰゲル剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の下方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔは５０μｇ／ｇの濃度のＣＮＰゲル剤を１日２回、６週間にわたって前頭部から頭頂部に塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＣＮＰゲル剤を塗布した脱毛部位に髪の毛の本数も増えてかなりの増毛が認められ、毛が太くなって、毛髪伸長が確認されるようになった。
癌化学療法剤性脱毛症の症例Ｃ３５の被験者の左側頭部に生じた円形脱毛班に５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者は写真の左方向を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔは５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で３週間塗布した後の同一部位を、それぞれ示す。ＣＮＰゲル剤を塗布した脱毛班に顕著な硬毛の発毛が確認された。
円形脱毛症の症例Ｂ４（症例Ｃ９）の被験者の左前頭部にＢＮＰゲル剤を、右前頭部にＣＮＰ軟膏剤を、それぞれ塗布した場合の治療効果を示す図面代用写真である。被験者はややうつむき加減に正面を向いて写っている。Ｐは塗布前の脱毛部位を、Ｔは、それぞれ、左前頭部については１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を３週間塗布して２週間休薬した時点、右前頭部については１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤の３週間塗布を終了した直後の同一部位を、Ｔ２はその後１年間休薬した後の同一部位を、それぞれ示す。ＢＮＰゲル剤またはＣＮＰ軟膏剤を３週間塗布することによって多発性円形脱毛症が完治し、１年以上再燃していない。
　本発明は、円形脱毛症、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症および放射線被爆による脱毛症の治療用の、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を有効成分として含有する脱毛症、フケ、白髪および脂漏性頭皮の治療剤および予防剤である。
　本明細書において、円形脱毛症とは、特に限定されずに一般的に臨床的に円形脱毛症と診断される脱毛症をいい、特に、免疫疾患の既往もしくは合併を有する対象、または、免疫疾患の遺伝的背景を有する対象において、はっきりした原因によらず、突然に発症する脱毛症をいう。本明細書における円形脱毛症は、一般的に臨床的に円形脱毛症と診断される脱毛症を含むが、これに限定されず、免疫系の過剰反応または異常を有する対象において、免疫系の過剰反応または免疫の異常を有すること以外の原因が不明である脱毛症をすべて含む。
　一般的に臨床的に円形脱毛症と診断される脱毛症は、コイン大の円形から斑状の輪郭のはっきりした脱毛班が、自覚症状や前駆症状等なく突然に生じ、自然治癒しない場合、徐々に範囲が拡大して難治性となる脱毛症である。一般的に臨床的に円形脱毛症と診断される脱毛症は、その活動期には病巣内外に切断毛、屍毛（毛包内黒点）、容易に抜ける病毛をみとめ、これらの毛根部の形態が感嘆符の形状に類似することが診断の決め手となる。
　本明細書において免疫疾患とは、アレルギー疾患および自己免疫疾患を含む、免疫系の過剰反応または免疫の異常による疾患をいう。免疫系の過剰反応または免疫の異常とは、対象自身の正常な細胞が障害をうけるほどの過剰な免疫反応または異常な免疫反応をいい、具体的には、アレルギー疾患および自己免疫疾患が含まれる。免疫系の過剰反応または免疫の異常は、免疫疾患の既往もしくは合併として認識できる。本明細書において、免疫系の過剰反応または免疫の異常を有する対象とは、免疫疾患の既往もしくは合併を有する脱毛症と同義である。
　免疫疾患の遺伝的背景を有する対象とは、遺伝的なつながりを有する家族の中に、免疫系の過剰反応または免疫の異常を有する者がいる対象をいう。円形脱毛症は、遺伝的なつながりを有する家族の中に免疫疾患を有する者がいる場合に高い頻度で発症することが知られていることから、免疫疾患の遺伝的背景を有する対象における原因不明の脱毛症は円形脱毛症であるとみなすことができる。
　本明細書においては、少なくとも、本人の血のつながった両親、血のつながった兄弟、血のつながった祖父母、血のつながった子供または血のつながった孫の中に、アレルギー疾患または自己免疫疾患の既往もしくは合併を有する者がいる場合を、免疫疾患の遺伝的背景を有する対象であると判断する。また、本明細書において、少なくとも、本人と血のつながった両親、兄弟または祖父母の中に、円形脱毛症の既往もしくは合併を有する者がいる場合を、円形脱毛症の遺伝的背景を有する対象であると判断する。
　ここで、アレルギー疾患としては、アトピー性疾患、花粉症、食物アレルギー、ラテックスアレルギー、金属アレルギー、シックハウス症候群、アレルギー性肉芽腫性血管炎、食物依存性運動誘発性アナフィラキシー、セリアック病が含まれる。
　また、アトピー性疾患には、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性脱毛症が含まれる。アトピー性脱毛症とは、アトピー性皮膚炎の悪化により脱毛症を生じた状態をいう。本明細書において、アトピー素因を有する対象とは、本人または本人の血のつながった両親、血のつながった兄弟、血のつながった祖父母、血のつながった子供または血のつながった孫の中の少なくとも一人が、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎またはアトピー性脱毛症の既往を有する対象をいう。
　アレルギー反応の原因となるアレルゲンとしては、例えば、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、猫毛が挙げられる。なお、ここでいうところのスギ、カモガヤ、ブタクサとは、それぞれ、スギ花粉、カモガヤ花粉、ブタクサ花粉を意味する。スクラッチテスト、皮内テスト、パッチテスト、特異的IgE抗体試験管内測定法のいずれかのアレルゲン検査において、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、猫毛のうち少なくとも１つのアレルゲンに対してアレルギー反応を示す対象は、免疫疾患の遺伝的背景を有する対象である。
　自己免疫疾患としては、橋本病、バセドウ病、原発性甲状腺機能低下症などの自己免疫性の甲状腺疾患、尋常性白斑、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、慢性円板状エリテマトーデス、限局性強皮症、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、サットン後天性遠心性白斑、ギラン・バレー症候群、慢性萎縮性胃炎、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎症候群、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎、巨赤芽球性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、特発性血小板減少性紫斑病、特発性アジソン病、インスリン依存性糖尿病、全身性強皮症、円形脱毛症、原田病、自己免疫性視神経症、特発性無精子症、習慣性流産、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、IgG4関連疾患、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、膠原病、再発性多発軟骨炎、サルコイドーシス、スティッフパーソン症候群、成人スティル病、多発性硬化症、免疫性血小板減少性紫斑病、好酸球性肺炎、ベーチェット病が含まれる。
　自己免疫疾患の中には、皮膚症状が現れる自己免疫疾患が含まれる。皮膚症状が現れる自己免疫疾患としては、慢性円板状エリテマトーデス、限局性強皮症、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状IgA水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑およびサットン後天性遠心性白斑が含まれる。皮膚症状が現れる自己免疫疾患は、脱毛症を合併しやすい。
　自己免疫疾患の中には、円形脱毛症を合併しやすい自己免疫疾患が含まれる。特に円形脱毛症を合併しやすい自己免疫疾患としては、自己免疫性の甲状腺疾患、尋常性白斑、全身性エリテマトーデス、間接リウマチおよび重症筋無力症が含まれる（非特許文献８）。
　本明細書において、男性型脱毛症とは、成人の男性または女性において、前頭部および／または頭頂部の毛髪が数年以上にわたって徐々に軟毛化して細く短くなる症状をいう。「男性型脱毛症診療ガイドライン２０１０年版」（非特許文献２）にも記載されているとおり、「男性型脱毛症」という名前とは関係なく、女性であっても、頭頂部の比較的広い範囲の頭髪が薄くなるパターンとして発症する。男性型脱毛症は、前頭部または頭頂部の頭皮の毛乳頭細胞が５αジヒドロテストステロンに反応して毛包のミニチュア化することにより発症するので、男性型脱毛症の遺伝的背景を有する対象において、前頭部および／または頭頂部の毛髪が数年以上にわたって徐々に軟毛化して細く短くなれば、男性型脱毛症である。
　男性型脱毛症の遺伝的背景を有するとは、男性ホルモンが男性ホルモン感受性毛包に作用して軟毛化する遺伝的背景を有することをいい、具体的には、前頭部または頭頂部の頭皮の毛乳頭細胞が５αジヒドロテストステロンに反応して毛包のミニチュア化することが遺伝的に診断しうる場合、あるいは、少なくとも、本本人の血のつながった両親、血のつながった兄弟、血のつながった祖父母、血のつながった子供または血のつながった孫の中に、２０歳以降に前頭部または頭頂部の頭髪が抜け落ちて頭皮が見えている状態の血縁男性がいることをいう。
　本明細書において、批糠性脱毛症とは、医学上の通常の意味における批糠性脱毛症を意味し、フケが毛穴を塞ぎ炎症を起こすことによる脱毛症は、批糠性脱毛症に含まれる。
　本明細書において、女性型脱毛症とは、医学上の通常の意味における女性型脱毛症を意味し、血流内のアンドロゲン量に対し女性ホルモンのエストロゲンの量が減ることによって生じる脱毛症は、女性型脱毛症に含まれる。
　本明細書において、分娩後脱毛症とは、医学上の通常の意味における分娩後脱毛症を意味し、エストロゲンによって成長期を維持してきた髪が分娩によって一気に休止期に入り、抜け毛が増加する脱毛症は分娩後脱毛症に含まれる。
　本明細書において、対象とは、任意の生物個体を意味し、好ましくは脊椎動物、より好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはマウス、ラット、スナネズミ、モルモットなどの齧歯類、ネコ、ピューマ、トラなどのネコ科動物、シカ、オオシカなどのシカ科動物等の他、ウサギ、イヌ、ミンク、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、サル、ヒトであり、最も好ましくはヒトである。
　本発明において、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）は、Ａ型ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、これらのＮＰの誘導体、これらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドまたは前記のＮＰのキメラペプチドの誘導体を意味し、ＡＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＣＮＰ活性を有する限り特に限定されるものではない。特に好ましくはＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰである。
　ＡＮＰとは、２８個のアミノ酸よりなるＡＮＰ－２８（α－ＡＮＰ）、ＡＮＰ－２８のアミノ酸４番から２８番までのα－ＡＮＰ［４－２８］、ＡＮＰ－２８のアミノ酸５番から２８番までのα－ＡＮＰ［５－２８］あるいはその誘導体を意味し、ＡＮＰ活性を有する限り特に限定されるものではない。ＡＮＰ誘導体には、ＡＮＰ活性を有する限り、ＡＮＰのＣ末端がアミド化されたもの、ＡＮＰのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＡＮＰにポリエチレングリコールが付加したもの、ＡＮＰに糖鎖が付加したもの、ＡＮＰにアルキル鎖が付加したもの、ならびにＡＮＰに脂肪酸が付加したものが含まれる。ＡＮＰは、ＡＮＰ－２８が逆平行二量体になった構造をしているβ－ＡＮＰ、ＡＮＰ前駆体からシグナルペプチドが切断された分子量１３０００の高分子型γ－ＡＮＰであってもよい。特に好ましくはα－ＡＮＰまたはその誘導体である。尚、ヒトのＡＮＰ－２８のアミノ酸配列配列を本明細書中の配列番号１の配列として示した。
　ＡＮＰ誘導体とは、ＡＮＰ－２８のアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＡＮＰ活性を有するもの、あるいはＡＮＰ－２８のアミノ酸配列と８５％以上、好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上の相同性を有する配列を有し、かつＡＮＰ活性を有するものを意味する。ＡＮＰ誘導体には、ＡＮＰ活性を有する限り、ＡＮＰのＣ末端がアミド化されたもの、ＡＮＰのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＡＮＰにポリエチレングリコールが付加したもの、ＡＮＰに糖鎖が付加したもの、ＡＮＰにアルキル鎖が付加したもの、ならびにＡＮＰに脂肪酸が付加したものが含まれる。
　本発明においては、ＡＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるＡＮＰをも使用可能である。例えば、米国特許５０４７３９７号または米国特許４８０４６５０号にＡＰ１～ＡＰ８１９として開示される８１９個のＡＮＰ誘導体、米国特許５２０４３２８号の表１～３に化合物番号１～３２として開示される３２個のＡＮＰ誘導体であってもよい。
　また、ＡＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えばＮＰＲ－Ａ受容体発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　本発明の有効成分として、ＡＮＰまたはそれらの誘導体のいずれも使用可能であるが、好ましくは薬効、入手の容易性の観点からＡＮＰ－２８である。
　本発明のＡＮＰは、化学合成あるいはヒトＡＮＰ遺伝子を用いて遺伝子操作によって作製することも可能であるが（例えば、Nature. 1984 312(5990)巻:152-155頁）、ＡＮＰは既に上市されていることから、市場からも入手することができる。また、例えば、株式会社ペプチド研究所（PEPTIDE INSTITUTE, INC.）からＡＮＰ（Ｈｕｍａｎ，１－２８）として入手することができる。
　このように、本発明で使用し得るＡＮＰは、天然からの精製ＡＮＰ、既知の遺伝子工学的な手法で製造された遺伝子組み換えＡＮＰ、既知の化学合成法（例えば、ペプチド合成機を用いる固相合成法）で製造されたＡＮＰを含むものである。遺伝子組み換え技術、部位特異的突然変異誘発法、ＰＣＲ技術などの基本的手法は公知ないし周知であり、例えばCurrent Protocols In Molecular Biology;JohnWiley&Sons(1998)などに記載されている。
　ＢＮＰとは、アミノ酸がそれぞれ２６個のＢＮＰ－２６、３２個のＢＮＰ－３２、４５個のＢＮＰ－４５あるいはその誘導体を意味し、ＢＮＰ活性を有する限り特に限定されるものではない。ＢＮＰは、ＢＮＰ前駆体からシグナルペプチドが切断された分子量約１３０００の高分子型γ－ＢＮＰであってもよい。特に好ましくはＢＮＰ－３２またはその誘導体である。尚、ヒトのＢＮＰ－３２のアミノ酸配列配列を本明細書中の配列番号４１の配列として示した。また、ヒトのＢＮＰ－２６のアミノ酸配列を本明細書中の配列番号８２の配列として示した。
　ＢＮＰ誘導体とは、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２またはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＢＮＰ活性を有するもの、あるいはＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２またはＢＮＰ－４５のアミノ酸配列と８５％以上、好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上の相同性を有する配列を有し、かつＢＮＰ活性を有するものを意味する。ＢＮＰ誘導体には、ＢＮＰ活性を有する限り、ＢＮＰのＣ末端がアミド化されたもの、ＢＮＰのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＢＮＰにポリエチレングリコールが付加したもの、ＢＮＰに糖鎖が付加したもの、ＢＮＰにアルキル鎖が付加したもの、ならびにＢＮＰに脂肪酸が付加したものが含まれる。
　本発明においては、ＢＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるＢＮＰをも使用可能である。例えば、特表２００７－５２５２１３号公報に開示されるＢＮＰ誘導体、米国特許６０２８０５５号に配列番号１～２９として開示される２９個のＢＮＰ誘導体、米国特許５１１４９２３号の請求項１の一般式に開示されるＢＮＰ誘導体、米国特許６８１８６１９号に開示されるＢＤ－ＮＰまたは特表２０１０－５０００３２号公報に開示される利尿ポリペプチドまたはナトリウム利尿ポリペプチドであってもよい。
　また、ＢＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えばＮＰＲ－Ａ受容体発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　本発明の有効成分として、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５またはそれらの誘導体のいずれも使用可能であるが、好ましくは薬効、入手の容易性の観点からＢＮＰ－３２である。
　本発明のＢＮＰは、化学合成あるいはヒトＢＮＰ遺伝子を用いて遺伝子操作によって作製することも可能であるが（例えば、特開平５－２０７８９１号公報、特表２００７－５２５９５７号公報、特表２００７－５２５２１３号公報）、ＢＮＰは既に上市されていることから、市場からも入手することができる。また、例えば、株式会社ペプチド研究所（PEPTIDE INSTITUTE, INC.）からＢＮＰ－３２（human）として入手することができる。
　このように、本発明で使用し得るＢＮＰは、天然からの精製ＢＮＰ、既知の遺伝子工学的な手法で製造された遺伝子組み換えＢＮＰ、既知の化学合成法（例えば、ペプチド合成機を用いる固相合成法）で製造されたＢＮＰを含むものである。遺伝子組み換え技術、部位特異的突然変異誘発法、ＰＣＲ技術などの基本的手法は公知ないし周知であり、例えばCurrent Protocols In Molecular Biology;JohnWiley&Sons(1998)、特開平５－２０７８９１号公報などに記載されている。
　ＣＮＰとは、アミノ酸が２２個のＣＮＰ－２２、そのＮ末端に３１アミノ酸残基が付加されたアミノ酸が５３個のＣＮＰ－５３あるいはその誘導体を意味し、ＣＮＰ活性を有する限り特に限定されるものではない。特に好ましくはＣＮＰ－２２またはその誘導体である。
　ＣＮＰ誘導体とは、ＣＮＰ－２２またはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＣＮＰ活性を有するもの、あるいはＣＮＰ－２２またはＣＮＰ－５３のアミノ酸配列と８５％以上、好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上の相同性を有する配列を有し、かつＢＮＰ活性を有するものを意味する。ＣＮＰ誘導体には、ＣＮＰ活性を有する限り、ＣＮＰのＣ末端がアミド化されたもの、ＣＮＰのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＣＮＰにポリエチレングリコールが付加したもの、ＣＮＰに糖鎖が付加したもの、ＣＮＰにアルキル鎖が付加したもの、ならびにＣＮＰに脂肪酸が付加したものが含まれる。尚、ヒトのＣＮＰ－２２のアミノ酸配列配列を本明細書中の配列番号８１の配列として示した。また、ヒトのＣＮＰ－５３のアミノ酸配列配列を本明細書中の配列番号８３の配列として示した。
　本発明においては、ＣＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるＣＮＰをも使用可能である。例えば、特開平６－９６８８に開示されるＣＮＰ誘導体、米国特許５５８３１０８号にＶＮＰ（配列番号４）および配列番号９のペプチドとして開示されるＣＮＰ誘導体または米国特許６８１８６１９号に開示されるＣＤ－ＮＰであってもよい。また、ＣＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えば、血菅平滑筋細胞の増殖抑制作用、あるいはＮＰＲ－Ｂ受容体発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　本発明の有効成分として、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３またはそれらの誘導体のいずれも使用可能であるが、好ましくは吸収性の観点から分子量のより小さいＣＮＰ－２２である。ＣＮＰ－２２は、化学合成あるいはヒトＣＮＰ遺伝子を用いて遺伝子操作によって作製することも可能であるが、例えば、株式会社ペプチド研究所（PEPTIDE INSTITUTE、 INC.）からＣＮＰ－２２（human）として入手することができる。
　本発明で使用し得るＣＮＰは、天然からの精製ＣＮＰ、既知の遺伝子工学的な手法で製造された遺伝子組み換えＣＮＰ、既知の化学合成法（例えば、ペプチド合成機を用いる固相合成法）で製造されたＣＮＰを含むものである。遺伝子組み換え技術、部位特異的突然変異誘発法、ＰＣＲ技術などの基本的手法は公知ないし周知であり、例えばCurrent Protocols In Molecular Biology;JohnWiley&Sons(1998)、特開平５－２０７８９１号公報などに記載されている。
　ナトリウム利尿ペプチドの由来については、ＣＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＡＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＮＰである。
　ＡＮＰ誘導体、ＢＮＰ誘導体およびＣＮＰ誘導体において置換可能なアミノ酸は、保存的アミノ酸置換が望ましい。保存的アミノ酸は、極性度や電荷の種類によって分類される。例えば、非極性の非電荷型アミノ酸にはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン等、芳香族アミノ酸にはフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、極性の非電荷型アミノ酸にはセリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミンなど、負電荷アミノ酸にはアスパラギン酸、グルタミン酸、正電荷アミノ酸にはリジン、アルギニン、ヒスチジンが、それぞれ含まれる。このように、アミノ酸置換は、同じ分類に属する保存的アミノ酸どうしで置換することが望ましい。ただし、プロリンを他の非極性の非電荷型アミノ酸で置換する場合、あるいは、プロリン以外の非極性の非電荷型アミノ酸をプロリンで置換する場合には、プロリンが立体的に柔軟な構造ではないことに留意する必要がある。また、システインを他の極性の非電荷型アミノ酸で置換する場合、あるいは、システイン以外の極性の非電荷型アミノ酸をシステインで置換する場合には、システインが他のシステインとジスルフィド結合を形成しうることに留意する必要がある。
　さらに、本明細書においてナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）という場合には、ＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰから選択される２以上のナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）のキメラペプチドも含まれる。すなわち、本明細書においてＮＰという場合には、
　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰから選択される２以上のナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）のキメラペプチドであって、
　前記ＣＮＰが、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　前記ＢＮＰが、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　　前記ＡＮＰが、ＡＮＰ－２８または１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＡＮＰの、アミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドであり、
　かつ、ＣＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＡＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、その誘導体をも意味する。
　本発明においてより好ましいナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）のキメラペプチドは、ＣＮＰとＢＮＰのキメラペプチドである。すなわち、
　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＣＮＰとＢＮＰのキメラペプチドであって、
　前記ＣＮＰが、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　前記ＢＮＰが、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、
　かつ、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、その誘導体を用いることが好ましい。
　本明細書において、ＣＮＰまたはＢＮＰという場合には、ＣＮＰまたはＢＮＰのいずれかという意味の他に、ＣＮＰとＢＮＰのキメラペプチドをも意味する。
　ここでＣＮＰ－２２およびＣＮＰ－５３の由来については、ＣＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＣＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＣＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＣＮＰである。同様にＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５の由来については、ＢＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくは好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＢＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＢＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＢＮＰである。同様にＡＮＰ－２８の由来については、ＡＮＰ活性を有する限り特に制限されるものではないが、好ましくは好ましくはヒトを含む哺乳動物または鳥類に由来するＡＮＰ、より好ましくはヒト、サル、マウス、ラットまたはブタ由来のＡＮＰ、特に好ましくはヒト由来のＡＮＰである。
　また、ＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドの誘導体とは、これらＮＰのキメラペプチドのアミノ酸配列において好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、さらに好ましくは１または２個のアミノ酸が欠失、置換または付加し、かつＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するものを意味する。
　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）誘導体のキメラペプチドの誘導体において置換可能なアミノ酸は、ＡＮＰ誘導体、ＢＮＰ誘導体およびＣＮＰ誘導体について置換可能なアミノ酸と同様である。
　また、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）誘導体のキメラペプチドの誘導体には、ＣＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＡＮＰ活性を有する限り、ＮＰのキメラペプチドのＣ末端がアミド化されたもの、ＮＰのキメラペプチドのＣ末端がメトキシ化されたもの、ＮＰのキメラペプチドにポリエチレングリコールが付加したもの、ＮＰのキメラペプチドに糖鎖が付加したもの、ＮＰのキメラペプチドにアルキル鎖が付加したもの、ならびに、ＮＰのキメラペプチドに脂肪酸が付加したものも含まれる。
　また、配列番号１で表されるヒトＡＮＰペプチドのアミノ酸配列と配列番号４１で表されるヒトＢＮＰペプチドのアミノ酸配列と配列番号８１で表されるヒトＣＮＰペプチドのアミノ酸配列は、図１に示すように、それぞれ「CFG」、「DRI」、「SGLGC」のアミノ酸配列で表される３箇所の共通配列によって区切られた４つの相互に異なる配列を有している。そのため、ＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドとして、これら４つの相互に異なる配列の組み合わせにより、配列番号２～４０および配列番号４２～８０で表される少なくとも７８種類のキメラペプチドが例示される。そして、これらのキメラペプチドおよびその誘導体は、ＡＮＰ、ＢＮＰおよびＣＮＰに共通する性質を有するものと考えられる。つまり、これらのキメラペプチドおよびその誘導体は、本発明の脱毛症治療剤の有効成分として使用することができる。
　このように、本発明においては、ＡＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＣＮＰ活性を有することを条件として公知のいかなるナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）のキメラペプチド、あるいは、その誘導体をも使用可能である。例えば、特表２０１０－５０２２３１号公報にＡＢＣ－ＮＰ、ＡＢＣ－ＮＰ１、ＢＣ－ＮＰ等として開示される水利尿ポリペプチドまたはナトリウム利尿ポリペプチドまたは米国特許６８１８６１９号にＢＤ－ＮＰ（配列番号１）ＣＤ－ＮＰ（配列番号２）として開示されるキメラペプチドであってもよい。
　ＡＮＰ活性、ＢＮＰ活性またはＣＮＰ活性の有無については、公知の手段によって容易に確認することが可能であり、例えばＮＰＲ－Ａ受容体発現細胞またはＮＰＲ－Ｂ発現細胞におけるｃＧＭＰ産生活性を試験することにより確認することができる。
　ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、これらのＮＰの誘導体またはこれらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドはいずれも公知であり、化学合成あるいは遺伝子操作によって作製することができる。
　本発明の脱毛症治療剤の適用疾患は、体毛が薄くなるか抜け落ちる、いわゆる脱毛症であれば特に制限されるものではない。本発明の脱毛症治療剤は、各種の脱毛症に対して適用することができる。　
　本発明の脱毛症治療剤が適用可能な脱毛症は、例えば、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症、老人性脱毛症であり、治癒効果の点から好ましいのは円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症であり、特に好ましくは円形脱毛症である。
　男性型脱毛症については、男性の男性型脱毛症、女性の男性型脱毛症のいずれであってもよい。本発明の脱毛症治療剤の使用により、前頭部または頭頂部の頭髪を効果的に再生させることが可能である。
　円形脱毛症については、単発型の通常型円形脱毛症、多発型の通常型円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症、蛇行状脱毛症のいずれであってもよく、重症度についてもＳ１～Ｓ５またはＢ０～Ｂ２のいずれであってもよい。
　本発明の脱毛症治療剤は、治癒または長期寛解が難しいとされた難治性の蛇行性脱毛症の治療薬として極めて優れた有効性と安全性を示し、効果的である。
　なお、これら各種脱毛症の用語の意味乃至症状の特徴については、上述の背景技術の欄に記載した通りである。
　本発明の脱毛症治療剤は、Ａ型ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、これらのナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の誘導体、これらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドまたはこれらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドの誘導体を有効成分とするものであり、投与経路、剤形は特に限定されるものではない。
　本発明の脱毛症治療剤は、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ、これらＮＰの誘導体、これらのＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドまたはその誘導体の他に、さらに、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、血管拡張剤、男性ホルモン活性抑制剤、女性ホルモン剤、抗生物質、抗真菌剤、ペンタデカン、サイトプリン（６－ベンジルアミノプリン）、ｔ－フラバノン、アデノシン、セファランチン、グリチルリチンとメチオニンとグリシンの複合剤であるグリチロン（登録商標）、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯（けいしかりゅうこつぼれいとう）、半夏厚朴湯、ビオチン、アンスラリン、三環系抗鬱薬を合剤として含むか、これらと併用してもよい。
　ここで、ステロイド剤としては、ジフロラゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、クロベタゾール、プレドニゾロン、モメタゾン、メチルプレドニゾロン、デプロドン、ジフルプレドナート、フルオシノニド、アムシノニド、トリアムシノロン、ジフルプレドナート、ヒドロコルチゾンが好ましく、特に、ベタメタゾンまたはクロベタゾールが好ましい。
　抗ヒスタミン剤としては、アゼラスチン、オキサトミド、フェキソフェナジン、エメダスチン、エバスチン、セチリジン、ベポタスチン、オロパタジン、ロラタジンが好ましい。
　血管拡張剤としては、ミノキシジル、塩化カルプロニウムが好ましい。男性ホルモン活性抑制剤としては、フィナステリドが好ましい。
　女性ホルモン剤としては、エストロゲン、エストラジオールまたはプロゲステロンが好ましい。
　抗生物質としては、ゲンタマイシンが好ましい。抗真菌薬としては、アムホテリシンB、ナイスタチン、ケトコナゾール、テルビナフィン、フルシトシン、、フルコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン、ミカファンギンが好ましい。
　本発明の脱毛症治療剤は、汎用されている技術を用いて製剤化することができる。その製剤形態としては、外用剤を例示できる。
　本発明の脱毛症治療剤の好ましい剤形は、ゲル剤、軟膏剤、液剤等の外用剤（経皮吸収剤）である。
　外用剤は、特に制限されるものではなく、本剤を皮膚の所要部位（患部）に直接塗布、噴霧または貼付することができればよい。本発明の脱毛症治療剤の形態は、好ましくは、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、スプレー剤、ゲルスプレー剤、フォーム剤、パッチ剤、シャンプー剤、トリートメント剤、頭皮トリートメント剤、トニック剤等の外用剤であり、特に好ましくは塗布の簡便性の観点から、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤であり、更に好ましくはゲル剤、軟膏剤、液剤ある。
　これら外用剤は、ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を有効成分あるいは主薬として、薬学的に許容される基剤と、必要に応じて各種添加剤を配合することにより、公知ないし周知の方法に従って容易に得ることができる。
　ゲル剤（懸濁性基剤）は、含水ゲル、無水ゲル、または膨潤可能なゲル形成性材料からなる低含水量のゲルのいずれであってもよい。また、ヒドロゲル基剤とリオゲル基剤のいずれであってもよいが、好ましくは無機または有機の高分子をベースとする透明なヒドロゲルである。油や脂肪分を含む製剤と同様、ゲルそれ自体は皮膚に吸収されない。
　ヒドロゲル基剤は、無脂肪性で軟膏のような稠度を有し、薬剤の経皮吸収性を高めることを狙ったものであり、リオゲル基剤は、ステアリルアルコール等をプロピレングリコール中に懸濁させてゲル化したものであり、経皮吸収性や吸湿性に優れている。ゲル剤はスプレー容器に充填してゲルスプレー剤としても使用してもよい。
　本発明のゲル剤は、カルボキシルビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、（ビニルメチルエーテル／マレイン酸エチル）コポリマー、ポリメタクリレート、プロピレングリコール等を含む親水性ゲル基剤中に、有効成分であるナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を均一に分散させたゲル剤であってもよい。そのようなゲル剤の例としては、例えば、アイエスピー・ジャパン社の市販の製品であるルブラジェルＮＰ、ルブラジェルＣＧ、ルブラジェルＤＶ、ルブラジェルＭＳ、ルブラジェルＯＩＬ、ルブラジェルＴＷ、ルブラジェルＤＳ等の市販の持続性保水剤中に均一に分散させたゲル剤が含まれる。
　本発明の「ゲル剤」の具体例の一つは、実施例２に従って作製したゲル製剤である。
　本発明の液剤は、有効成分としてのナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を基剤としてのアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水などに溶解させたものであり、好ましくはナトリウム利尿ペプチドを生理食塩水に溶解した水溶液からなる液剤である。水溶液は、生理食塩水の他にアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール要の有機基剤を少量混合してもよい。
　このとき、生物学的利用率を確保し、より有効な液状製剤を提供することを目的として、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分として、酪酸、乳酸、リン酸、グリシン、クエン酸、塩酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸またはこれら塩からなる群の１種または２種以上を組み合わせて酸性液としたり、あるいはアルコール類および／またはN-メチル－２－ピロリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルパラベンからなる群の１種または２種以上を組み合わせて極性有機液体とし、ｐＨを３．０～７．０とすることも可能である。
　本発明の軟膏製剤は、油脂性基剤と水溶性基剤のいずれであってもよく、いずれも公知の方法に従って容易に得ることができる。ワセリン等の油脂性基剤は、刺激感が少なく無臭であり、皮膚の保護作用、柔軟化作用、痂皮除去作用、肉芽形成、上皮化促進作用に優れている。水溶性基剤は、マクロゴール基剤を主とする軟膏であり、水性分泌物を吸収し除去する作用が強い。
　本発明の「軟膏剤」の具体例の一つは、実施例２に従って作製した軟膏剤である。
　クリーム剤（乳剤性基剤）は、水中油型基剤（Ｏ／Ｗ）（バニシングクリーム）であっても、油中水型基剤（Ｗ／Ｏ）（コールドクリーム）であってもよい。水中油型基剤は、水溶性成分に比較して油溶性成分が少なく、塗布した場合クリームの白さが消失するように見える利点を有する。伸びが良く、汗ばんだ皮膚にも使用感がよく、美容的に優れている。また、皮膚への吸収性にも優れているので、慢性の肥厚性病変に良い適応となる。油中水型基剤は、油溶性成分に比較して水溶性成分が少なく、皮膚に延ばして塗布すると冷却作用があるのでコールドクリームとも呼ばれることもある。
　ローション剤は、ナトリウム利尿ペプチドを液中に溶解または均等に分散した、液状の外用剤を意味する。軟膏やクリームの場合は髪の毛に付着するので、ローションは頭髪部等で使用する際に好適である。ローションの形態は、懸濁性ローション基剤、乳剤性ローション、溶液性ローション基剤のいずれであってもよい。
　パッチ剤は、パッチにナトリウム利尿ペプチドを含有する成分を付着させて、パッチの気密性を利用して薬剤の吸収を促進させる。パッチを貼付することにより、掻破を防ぐことができる。
　スプレー剤は、ナトリウム利尿ペプチドを溶液にして、ガスの圧力または手押し操作によって噴霧するものである。広範囲に用いる際には便利である。
　フォーム剤は、ナトリウム利尿ペプチドを溶液にして、界面活性剤を含有させることにより、泡状に放出するスプレー剤である。フォーム剤は、頭皮の付着性がよい点で優れている。
　シャンプー剤は、ナトリウム利尿ペプチドをシャンプー中に混和または溶解させて、洗髪と同時に薬剤塗布できる剤型である。シャンプーは界面活性剤であるので、ナトリウム利尿ペプチドを頭皮に浸透させる効果がある。特に、脂漏性脱毛症においては、過剰な皮脂の除去を兼ねることができるのでシャンプー剤は有利である。
　トリートメント剤は、洗髪の際に用いるトリートメント剤中にナトリウム利尿ペプチドを混和または溶解させて、トリートメントと同時に薬剤塗布できる剤型である。トリートメント剤は、薬剤塗付と同時に頭皮に水分と油分を補うことができる。特に、批糠性脱毛症においては、薬剤塗付と同時に頭皮の保湿および油分補給を兼ねることができるのでトリートメント剤は有利である。
　頭皮トリートメント剤とは、頭皮の保湿および油分補給を意図した成分を特に配合したトリートメント剤をいう。頭皮トリートメント剤には、 ローズマリー抽出物、ムクロジ抽出物、ヤシ抽出物など、様々な植物抽出成分が配合されることが多い。
　トニック剤は、ナトリウム利尿ペプチドとともに、基材として５０％から７０％のアルコールと水、ヒノキチオールやパンテノール、センブリエキスといった頭髪、頭皮を健康に保つ作用を持つ成分、女性ホルモン様作用を示すグリチルリチン酸ジカリウムに、殺菌剤、グリセリンといった保湿成分、ふけを取り除きやすくするサリチル酸、かゆみを防ぎ清涼感を与えるメントール、香料などを配合して作製することができる。トニック剤は、フケ・頭臭を防いで、頭髪を清潔に保つとともに、かゆみ・蒸れを防いで、頭髪に関する不快症状を消し去るために、洗髪後などに使用される剤型であるので、痒みを伴うことの多い脱毛症治療剤の剤型として有利である。
　このように、本発明の脱毛症治療剤は、それぞれ適量のナトリウム利尿ペプチドと各種基剤、必要に応じて添加物を配合してなる経皮外用剤である。外用剤としての薬効を発揮するためには、皮膚面に塗布された有効成分であるナトリウム利尿ペプチドがいかに病巣部で有効濃度に達し維持できるかが重要である。したがって、症状や患者に応じて適宜剤形と基剤の選択を行えばよい。
　また、添加物は、目的に応じて適宜使用することができる。添加物としては、以下のものが使用可能である。
　ワセリン：軟膏製剤の基剤として使用することができる。温度により粘度・稠度が変化し冬季と夏季では硬さが異なるが、最も安全な基剤の１つである。黄色ワセリンと精製度の高い白色ワセリンがあるが、いずれの使用も可能である。
　プロピレングリコール：薬物の溶剤や溶解補助剤、基剤として使用することができる。
　パラフィン：軟膏剤の粘稠度の調節の際に使用することができる。乳化が比較的容易である為、クリーム製造の油性剤としても使用してもよい。
　ミツロウ（サラシミツロウ）：ミツバチ巣のロウを加工したもので、植物性油脂と配合して「日局」単軟膏としても使用可能である。サラシミツロウは、ミツロウを漂白し色調および臭いを改善したものである。
　マクロゴール：ポリエチレングリコール類の分子量の異なるものの混合物である。薬剤の溶解性や混合性にも優れており、水分をよく吸収するので、粘膜や病巣患部の溶出液を吸着、排除する際に好適である。
　ステアリルアルコール：乳剤性ローション剤に使用することができる。
　イソプロパノール：溶剤または溶解補助剤等として使用できる。
　ベンジルアルコール：溶解補助剤、保存剤等として使用できる。
　パラオキシ安息香酸エステル類（パラベン類）：防腐剤、保存剤、安定化剤として使用できる。
　ゲル化炭化水素：一般に「プラスチベース」と呼ばれ、流動パラフィンをポリエチレンでゲル状（半固形状）としたものである。
　クエン酸、クエン酸ナトリウム：緩衝剤やｐＨ 調節剤として使用できる。
　スクワレン：基剤として使用され、流動パラフィンよりも油性感がやや少なくべたつきが少ない。クリームと同様乳剤性ローションにも広く使用可能である。
　ラノリン類：ヒツジの毛から得られた油脂で、色調と臭いに難点があるが皮膚の柔軟性を改善するのに有用である。
　グリセリン：保湿剤として、クリーム等に配合することができる。
　ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油：乳化剤、可溶化剤等として使用できる。
　ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル：乳化剤等として使用できる。
　本発明の脱毛症治療剤は、更に、下記のごとき保湿剤（皮膚軟化剤）、症状緩和薬等を含有してもよい。
　保湿剤（皮膚軟化剤）: 保湿剤は、皮膚に水分と油分を与える。保湿剤は、入浴やシャワーの直後のように皮膚がすでにうるおっているときに使うのが最も効果的である。保湿剤に含まれる成分は、グリセリン、鉱物油、ワセリンなどである。保湿剤の形状・タイプとしてはローション剤、クリーム剤、軟膏剤、バスオイルなどがある。尿素、乳酸、グリコール酸を含有するものは、保湿効果が優れている。
　症状緩和薬：皮膚疾患は、かゆみを伴うものが多い。かゆみと軽度の痛みは、鎮静剤、具体的にはカモミール、ユーカリ、樟脳（しょうのう）、メントール、酸化亜鉛、タルク、グリセリン、カラミン等を配合することによって低減することができる。アレルギーによるかゆみを抑えるために、ジフェンヒドラミンのような抗ヒスタミン薬を含有させてもよい。
　このように、本発明の脱毛症治療剤を製造するに際しては、各種の、基剤、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート類、ｐＨ調製剤、防腐剤、増粘剤、着色剤、香料、充填剤、賦形剤、崩壊剤、増量剤、結合剤、皮膜剤、可溶化剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、界面活性剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、溶解補助剤等を任意に組み合わせて配合できる。また、主薬成分であるナトリウム利尿ペプチドの他に、各種薬剤、例えば鎮痛消炎剤、殺菌消毒剤、ビタミン類、皮膚柔軟化剤等を必要に応じて適宜配合してもよい。
　本発明の皮膚外用剤組成物を肌質改善剤として使用する場合には、スキンケア化粧料または医薬部外品として使用することが可能であり、具体的な使用形態としては、クリーム、泡沫剤、化粧水、パック、皮膚柔軟水、乳液、ファンデーション、メーキャップベース、エッセンス、石鹸、液体洗浄剤、入浴剤、日焼け止めクリーム、サンオイルまたはスプレー型液剤を挙げることができる。いずれも周知ないし高知の製剤化技術を適用することにより容易に製造することができる。
　次に、本脱毛症治療剤の代表的な製剤例として、ゲル剤軟膏剤および液剤の製造について述べる。
　ゲル剤は、公知ないし周知の方法に従って、蒸留水または生理食塩水に適量のナトリウム利尿ペプチドを溶解して水溶液となし、さらにこれと公知ないし周知のゲル基剤を混合して撹拌することによって得ることができる。ナトリウム利尿ペプチドの濃度が１μｇ／ｇ以下では効果が十分でなく、また、１０００μｇ／ｇを超えて配合しなくても十分な効果がえられる。ゲル剤中の最終的なナトリウム利尿ペプチドの濃度が１～１０００μｇ／ｇ、より好ましくは１０～５００μｇ／ｇ、さらに好ましくは２０～３００μｇ／ｇ、なお好ましくは３０～２００μｇ／ｇ、特に好ましくは５０～１００μｇ／ｇとなるように調製するのが好ましい。
　高分子無機成分からなるゲル基剤としては、含水のまたは吸水性のケイ酸塩、例えばケイ酸アルミニウム、例えばベントナイト、ケイ酸マグネシウム－アルミニウム、またはコロイドシリカを挙げることができる。高分子有機物質からなるゲル基剤としては、天然、半合成または合成のポリマーの使用が可能である。天然および半合成のポリマーとしては、例えば、セルロース等の多糖類、デンプン、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンガム、寒天、ゼラチン、アルギン酸およびその塩、例えばアルギン酸ナトリウムおよびその誘導体、低級アルキルセルロース、例えばメチルセルロースまたはエチルセルロース、カルボキシ－またはヒドロキシ－低級－アルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。合成のゲル基剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸またはメポリタクリル酸等を挙げることができる。また、アイエスピー・ジャパン社の市販の製品であるルブラジェルＮＰ、ルブラジェルＣＧ、ルブラジェルＤＶ、ルブラジェルＭＳ、ルブラジェルＯＩＬ、ルブラジェルＴＷ、ルブラジェルＤＳ等の市販の持続性保水剤中に均一に分散させたゲル基剤を用いることもできる。これらゲル基剤は、１種類であっても２種類以上のゲル基剤混合物であってもよい。
　軟膏剤は（ワセリン製剤）は、公知ないし周知の方法に従って、蒸留水または生理食塩水に適量のナトリウム利尿ペプチドを溶解して水溶液となし、さらにこれと公知ないし周知のワセリンを混合して撹拌することによって得ることができる。ナトリウム利尿ペプチドの濃度が１μｇ／ｇ以下では効果が十分でなく、また、１０００μｇ／ｇを超えて配合しなくても十分な効果がえられる。軟膏剤中の最終的なナトリウム利尿ペプチドの濃度が１～１０００μｇ／ｇ、より好ましくは１０～５００μｇ／ｇ、さらに好ましくは２０～３００μｇ／ｇ、なお好ましくは３０～２００μｇ／ｇ、特に好ましくは５０～１００μｇ／ｇとなるように調製するのが好ましい。
　液剤は、例えば、主剤としての０．０１ｍｇ～１０ｍｇのヒトＡＮＰ（１－２８）（株式会社ペプチド研究所製）、ヒトＢＮＰ－３２（株式会社ペプチド研究所製）またはヒトＣＮＰ－２２（株式会社ペプチド研究所製）を１０ｍｌの生理食塩水に溶解することによって、それぞれのナトリウム利尿ペプチド濃度が１～１０００μｇ／ｇの液剤を調製することができる。なお、水の比重は１であることから、この場合のＡＮＰ濃度、ＢＮＰ濃度またはＣＮＰ濃度は重量比で１～１０００μｇ／ｇである。ナトリウム利尿ペプチドの濃度が１μｇ／ｇ以下では効果が十分でなく、また、１０００μｇ／ｇを超えて配合しなくても十分な効果がえられる。ナトリウム利尿ペプチドの水溶液製剤の好ましい濃度は１～１０００μｇ／ｇ、より好ましくは１０～５００μｇ／ｇ、さらに好ましくは２０～３００μｇ／ｇ、なお好ましくは３０～２００μｇ／ｇ、特に好ましくは５０～１００μｇ／ｇである。
　また、所望に応じ、経皮吸収助剤を添加してもよい。この経皮吸収助剤としては、例えば酢酸、酢酸ナトリウム、リモネン、メントール、サリチル酸、ヒアルロン酸、オレイン酸、Ｎ,Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミド、ステアリン酸ｎ－ブチル、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール、クロタミトン、ジエチルセバケート、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－エチルピロリドン、ラウリルアルコールなどが挙げられる。さらに、防腐剤や酸化防止剤なども、所望に応じ添加してもよい。
　本脱毛症治療剤中のナトリウム利尿ペプチドの濃度は、症状、年令、剤型等を考慮して適宜選択できる。好ましいナトリウム利尿ペプチドの濃度は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤等の外用剤に対して１～１０００μｇ／ｇ、より好ましくは１０～５００μｇ／ｇ、さらに好ましくは２０～３００μｇ／ｇ、なお好ましくは３０～２００μｇ／ｇ、特に好ましくは５０～１００μｇ／ｇである。低年齢の患者や肌の弱い患者に対しては２０～１００μｇ／ｇの濃度のものを使用するのが好ましい。なお、本発明の液剤に用いる溶液はその比重がほぼ１であることから、液剤において、μｇ／ｇの単位でＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰの濃度を表記した場合には、μｇ／ｍｌの単位でナトリウム利尿ペプチドの濃度を表記した場合と同じ意味を有する。
　本脱毛症治療剤の投与は、症状、年令、剤型等によって異なるが、標準的には１日２回、投与期間は７日から２８日である。症状が固定した慢性期の脱毛症には、２８日程度投与することが望ましいが、急性期であれば７日間程度の投与で足りる。また、一般に、成人では１４日以上の投与が望ましいが、未成年者では７日間程度の投与でも足りる。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。
〔実施例１〕
　被験者の診断と評価。
　まず、ナトリウム利尿ペプチド製剤の投与に先だって被験者の診断と評価を行った。被験者の診断と評価方法は下記のとおりである。
１．被験者の診断；
　被験者は、円形脱毛症、男性型脱毛症、分娩後脱毛症、女性型脱毛症、批糠性脱毛症または老人性脱毛症の患者である。これら被験者の診断と処置は、本発明者が医師として実施した。
２．症状の評価；
　脱毛症の臨床的分類は日本皮膚科学会の分類に従い、円形脱毛症の重症度の評価は、前記の「米国の円形脱毛症評価ガイドライン」に従って、脱毛の範囲についてＳ０～Ｓ５の６段階および脱毛部位についてＢ０～Ｂ２の３段階に分類して行った。
３．試験方法；
　一般に、個々の症例に対する外用薬の効果を確認するためには、左右塗り分け法が好適である。左右塗り分け法は、例えば、疾患部位の左側には試験すべき有効成分を含んだ外用薬を塗布し、右側には有効成分を含まない外用薬を塗布して、その治療効果を確認する方法である。本発明製剤の試験も、予備試験においては左右塗り分け法に従って行った。ただし、医療倫理に鑑み、左右塗り分け法による予備試験は最小限にとどめ、予備試験を行なわない場合には、塗布前と塗布後の比較により、治療効果を判定した。
〔実施例２〕
１．ゲル剤の製造
　ＮＰを有効成分として含むゲルの調製は、主剤として、ヒトＡＮＰ（１－２８）（株式会社ペプチド研究所製）、ヒトＢＮＰ－３２（株式会社ペプチド研究所製）、ヒトＣＮＰ－２２（株式会社ペプチド研究所製）のいずれかを３ｍｇ秤量し、これを３ｍｌの精製水に溶解して得られた１０００μｇ／ｍｌの濃度の各ＮＰ溶液１ｍｌを９ｇのルブラジェルＮＰ（アイエスピー・ジャパン社）に均一に撹拌混合して１００μｇ／ｇ濃度のＡＮＰゲル剤、ＢＮＰゲル剤およびＣＮＰゲル剤を作製した。
　同様に、上記で得た１０００μｇ／ｍｌの濃度の各ＮＰ溶液５００μlを５００μlの生理食塩水で希釈し、５００μｇ／ｍｌ濃度に調製し、この溶液１ｍｌを９ｇのルブラジェルＮＰ（アイエスピー・ジャパン社）に均一に撹拌混合して、５０μｇ／ｇ濃度のＡＮＰゲル剤、ＢＮＰゲル剤およびＣＮＰゲル剤を作製した。
２．軟膏剤（ワセリン製剤）の製造
　ＮＰを有効成分として含む軟膏剤（ワセリン製剤）の調製は、主剤として、ヒトＡＮＰ（１－２８）（株式会社ペプチド研究所製）、ヒトＢＮＰ－３２（株式会社ペプチド研究所製）、ヒトＣＮＰ－２２（株式会社ペプチド研究所製）のいずれかを３ｍｇ秤量し、これを３ｍｌの生理食塩水に溶解して得られた１０００μｇ／ｍｌの濃度の各ＮＰ溶液１ｍｌを９ｇの日本薬局方の白色ワセリンに高速撹拌で均一に混合し、撹拌することによって、１００μｇ／ｇ濃度のＡＮＰ軟膏剤、ＢＮＰ軟膏剤およびＣＮＰ軟膏剤を作製した。
　同様に、上記で得た１０００μｇ／ｍｌの濃度の各ＮＰ溶液５００μlを５００μlの生理食塩水で希釈し、５００μｇ／ｍｌ濃度に調製し、この溶液１ｍｌを９ｇの日本薬局方白色ワセリンに高速撹拌で均一に混合し、撹拌することによって、５０μｇ／ｇ濃度のＡＮＰ軟膏剤、ＢＮＰ軟膏剤およびＣＮＰ軟膏剤を作製した。
　同様に、上記で得た１０００μｇ／ｍｌの濃度のBＮＰ溶液３００μlを７００μlの生理食塩水で希釈し、３００μｇ／ｍｌの濃度に調製し、この溶液１ｍｌを９ｇの日本薬局方白色ワセリンに高速撹拌で均一に混合し、撹拌することによって、３０μｇ／ｇ濃度のＢＮＰ軟膏剤を作製した。
３．ＢＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の製造
　ＢＮＰとベタメタゾンとゲンタマイシン合剤の調製は、岩城製薬株式会社製のデルモゾール（商標）Ｇローション（Dermosol-G Lotion）を上記「１．ゲル剤の製造」で得たＢＮＰのゲル剤と等容量で混合することにより作製した。本明細書において、これをＢＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤と呼ぶ。デルモゾールＧローションはベタメタゾン吉草酸エステルを１２００μｇ／ｍｌの濃度で含むとともに、ゲンタマイシン硫酸塩を１０００μｇ／ｍｌの濃度で含むことから、１００μｇ／ｇの濃度のＣＮＰゲル剤とデルモゾールＧローションを１：１の容量比で混合することにより、５０μｇ／ｇの濃度のＣＮＰと、６００μｇ／ｍｌの濃度のベタメタゾン吉草酸エステルと、５００μｇ／ｍｌの濃度のゲンタマイシン硫酸塩を含有する合剤を作製した。本明細書において、これを５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤と呼ぶ。
４．ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の製造
　ＣＮＰとベタメタゾンとゲンタマイシン合剤の調製は、岩城製薬株式会社製のデルモゾール（商標）Ｇローション（Dermosol-G Lotion）を上記「１．ゲル剤の製造」で得たＣＮＰのゲル剤と等容量で混合することにより作製した。本明細書において、これをＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤と呼ぶ。デルモゾールＧローションはベタメタゾン吉草酸エステルを１２００μｇ／ｍｌの濃度で含むとともに、ゲンタマイシン硫酸塩を１０００μｇ／ｍｌの濃度で含むことから、１００μｇ／ｇの濃度のＣＮＰゲル剤とデルモゾールＧローションを１：１の容量比で混合することにより、５０μｇ／ｇの濃度のＣＮＰと、６００μｇ／ｍｌの濃度のベタメタゾン吉草酸エステルと、５００μｇ／ｍｌの濃度のゲンタマイシン硫酸塩を含有する合剤を作製した。本明細書において、これを５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤と呼ぶ。
　同様に、５０μｇ／ｇの濃度のＣＮＰゲル剤とデルモゾールＧローションを１：１の容量比で混合することにより、２５μｇ／ｇの濃度のＣＮＰと、６００μｇ／ｍｌの濃度のベタメタゾン吉草酸エステルと、５００μｇ／ｍｌの濃度のゲンタマイシン硫酸塩を含有する合剤を調製した。本明細書において、これを２５μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤と呼ぶ。
５．ＢＮＰ：クロベタゾール合剤の製造
　ＢＮＰとクロベタゾールプロピオン酸エステルとの合剤の調製は、グラクソ・スミスクライン株式会社製のデルモベート（商標）スカルプローション０．０５％（Dermovate Scalp Lotion 0.05%）を上記「１．ゲル剤の製造」で得たＢＮＰのゲル剤と等容量で混合することにより作製した。本明細書において、これをＢＮＰ：クロベタゾール合剤と呼ぶ。デルモベートスカルプローション０．０５％はクロベタゾールプロピオン酸エステルを５００μｇ／ｇの濃度で含むことから、１００μｇ／ｍｌの濃度のＢＮＰゲル剤とデルモベートスカルプローション０．０５％を１：１の容量比で混合することにより、５０μｇ／ｍｌの濃度のＢＮＰと２５０μｇ／ｇの濃度のクロベタゾールプロピオン酸エステルを含有する合剤を作製した。本明細書において、これを５０μｇ／ｍｌＢＮＰ：２５０μｇ／ｇクロベタゾール合剤と呼ぶ。
６．ＣＮＰ：クロベタゾール合剤の製造
　ＣＮＰとクロベタゾールプロピオン酸エステルとの合剤の調製は、グラクソ・スミスクライン株式会社製のデルモベート（商標）スカルプローション０．０５％（Dermovate Scalp Lotion 0.05%）を上記「１．ゲル剤の製造」で得たＣＮＰのゲル剤と等容量で混合することにより作製した。本明細書において、これをＣＮＰ：クロベタゾール合剤と呼ぶ。デルモベートスカルプローション０．０５％はクロベタゾールプロピオン酸エステルを５００μｇ／ｇの濃度で含むことから、１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＮＰゲル剤とデルモベートスカルプローション０．０５％を１：１の容量比で混合することにより、５０μｇ／ｍｌの濃度のＣＮＰと２５０μｇ／ｇの濃度のクロベタゾールプロピオン酸エステルを含有する合剤を作製した。本明細書において、これを５０μｇ／ｍｌＣＮＰ：２５０μｇ／ｇクロベタゾール合剤と呼ぶ。
７．ＣＮＰ：塩化カルプロニウム合剤の製造
　ＣＮＰと塩化カルプロニウムとの合剤の調製は、大洋薬品工業株式会社製のカルプラニン（商標）外用液５％（CALPRANIN）を上記「１．ゲル剤の製造」で得たＣＮＰのゲル剤と等容量で混合することにより作製した。本明細書において、これをＣＮＰ：塩化カルプロニウム合剤と呼ぶ。カルプラニン外用液５％は塩化カルプロニウムを５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含むことから、１００μｇ／ｍｌの濃度のＣＮＰゲル剤とカルプラニン外用液５％を１：１の容量比で混合することにより、５０μｇ／ｍｌの濃度のＣＮＰと５０ｍｇ／ｍｌの濃度の塩化カルプロニウムを含有する合剤を作製した。本明細書において、これを５０μｇ／ｍｌＣＮＰゲル剤：５０ｍｇ／ｍｌ塩化カルプロニウム合剤と呼ぶ。
〔実施例３〕
１．被験者の診断および治療
　本発明のＡＮＰゲル剤、ＢＮＰゲル剤、ＣＮＰゲル剤、ＢＮＰ軟膏剤およびＣＮＰ軟膏剤の投与に先だって、皮膚科診療におけるルーチンとして、被験者への性別、年齢、病歴、家族歴の問診、アレルギー体質が疑われる場合には、主要なアレルゲンに対するスクラッチ（Scratch）試験、および、それらの評価を行った。なお、皮膚科診療においては、特定のアレルゲンに対する強い免疫反応性を有する患者や、アトピー性皮膚炎などのアレルギー素因の疑われる疾患が比較的多いことから、診断を補助する目的で、性別、年齢に加えて、アレルギー性疾患の家族歴および既往歴の問診および主要なアレルゲンに対するスクラッチ（Scratch）試験を行なうことは、簡便な補助検査法として、広く行なわれている。
　スクラッチ（Scratch）試験の結果の評価としては、いずれかのアレルゲンに1+以上の反応性を示せば、多少であってもアレルギー体質を有するということができる。但し、皮膚科に来院する患者の場合、スクラッチ（Scratch）試験を行なえば、何らかのアレルゲンに対しては1+または2+の反応性を示すことが多く、全てのアレルゲンに対して全く反応性を示さない患者は少ない。スクラッチ（Scratch）試験はアレルギー体質の有無についての目安を得るための簡易検査であるので、その結果を持ってアレルギー体質の有無を正確に評価することはできないが、経験的には、特定のアレルゲンに対して２＋以上の反応性を示す場合には、診断に際して免疫性疾患との関連に留意する。
　表１～表２３に、それら被験者への問診結果、、スクラッチ（Scratch）試験結果を、前記の〔実施例１〕で行なった、被験者の診断所見および症状の評価とともに示す。
　本発明の脱毛症治療剤のそれぞれの脱毛症に対する治療効果を、以下の各表にまとめた。

円形脱毛症に対する治療効果：
　　ＡＮＰ：　　表１、表２
　　ＢＮＰ：　　表３－１、表３－２
　　ＣＮＰ：　　表４、表５、表６、表７－１
　　ＢＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤：　　表７－２
　　ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤：　　表７－３

男性型脱毛症に対する治療効果：
　　ＡＮＰ：　　表８
　　ＢＮＰ：　　表９－１、表９－２
　　ＣＮＰ：　　表１０－１、表１０－２
　　ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤：　　表１０－３
　　ＣＮＰ：クロベタゾール合剤：　　　　　　　　　表１０－４
　　ＣＮＰ：塩化カルプロニウム合剤：　　　　　　　表１０－５
　　ＣＮＰゲル剤とミノキシジルの重層塗布：　　　　表１０－６
　　ＢＮＰゲル剤とミノキシジルの重層塗布：　　　　表１０－７

分娩後脱毛症に対する治療効果：
　　ＡＮＰ：　　表１０－８
　　ＢＮＰ：　　表１０－９
　　ＣＮＰ：　　表１１－１

女性型脱毛症に対する治療効果：
　　ＢＮＰ：　　表１１－２
　　ＣＮＰ：　　表１２

脂漏性脱毛症に対する治療効果：
　　ＡＮＰ：　　表１３
　　ＢＮＰ：　　表１４

批糠性脱毛症に対する治療効果：
　　ＡＮＰ：　　表１５
　　ＢＮＰ：　　表１６
　　ＣＮＰ：　　表１７、表１８

老人性脱毛症に対する治療効果：
　　ＡＮＰ：　　表１９
　　ＢＮＰ：　　表２０
　　ＣＮＰ：　　表２１

癌化学療法剤性脱毛症に対する治療効果：
　　ＢＮＰ：　　表２２
　　ＣＮＰ：　　表２３
　「非再燃期間」とは、症状が軽快した後に本発明の製剤による治療を中断しても症状が再燃しなかった期間を示す。なお、客観的に評価するために、全症例についてＮＰ製剤を塗布する前後の写真を記録した。そのうち、一部の症例の写真を図に示した。
〔実施例４〕
２．ＡＮＰゲル剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰゲル剤の円形脱毛症に対する治療効果を表１（症例Ａ１～Ａ５）および表２（症例Ａ６～Ａ７）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
症例Ａ１
　被験者は３３歳の女性であり、脱毛範囲はS３で、頭部以外に眉毛の脱毛を伴うB1の重症の円形脱毛症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、アトピー性皮膚炎の悪化にともなって出現した脱毛症も合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２+、ダニ１＋、カモガヤ２+、ブタクサ２+であった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に、掻痒を伴う粃糠様鱗屑と紅班がみられ、批糠性脱毛症を合併している。この被験者は、１３歳で円形脱毛班が出現し、１４歳の時に頭頂部にも出現後、半月で全頭脱毛症になった。その後、この被験者の症状は一進一退で１５歳で全身の脱毛症になった。この被験者は、ステロイドの外用と内服では全く治療効果が見られなかった。この被験者は、液体窒素の刺激療法を続けていたが、全くと言ってよいほど治療効果はみられなかった。尚、この被験者は、症例Ｃ５と同じ被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に100μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回、３週間塗布したところ、軟毛の発毛が見られたが、頭皮の紅班と粃糠性落屑が軽快せず掻痒もあった。
症例Ａ２
　被験者は３３歳の女性であり、脱毛範囲はS３の重症の円形脱毛症患者である。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ3＋、スギ3＋、カモガヤ2+、ブタクサ2+であった。この被験者は、２年前にも円形脱毛症に罹患し２カ所脱毛巣ができたことがあったが、自然治癒した。今回は半年前に職場のストレスが1ヶ月位つづいた後、右側頭部、後頭部および頭頂部に脱毛班が出現した。この被験者は、６ヶ月間ステロイドの外用、塩化カルプロニウムの塗布、セファランチン内服での治療をうけるも、なんの変化もみられなかった。
　この被験者の右側頭部、後頭部および頭頂部の脱毛班に１００μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、1週間で発毛がはっきりと確認され、２週間後には更に広範囲に黒い短毛の発毛が認められたが、被験者の自覚症状としては、抜け毛の量はまだ多いということであった。また、この被験者にＡＮＰゲル剤を塗付した後の毛髪の伸張速度は遅く、硬毛化はみられなかった。塗布前の脱毛班の写真および100μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回で５週間塗布した後の脱毛班の写真を図７に示す。この被験者の場合、軟毛の発毛はみられたが、それ以上硬毛化せず、長毛にもいたらなかった。
症例A３
　被験者は５２歳の女性であり、脱毛範囲はS３の重症の円形脱毛症患者である。アレルギー性鼻炎の既往歴がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト1+、スギ2＋、カモガヤ1+、ブタクサ1+であった。この被験者は、夜勤が続いていて１年位前に前頭部に脱毛巣が出現し、その後拡大傾向をしめし、頭皮全体にも脱毛班が出現し多発してきた。脱毛巣への塩化カルプロニウムの塗布を８ヶ月間続けたが、脱毛範囲が広がる一方で全く治療効果はみられなかった。この被験者は、脱毛部の頭皮に紅班、痂皮、鱗屑等の炎症症状は見られない症例である。尚、この被験者は、症例Ｃ１５の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に100μg／gのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、１週間で発毛が確認され、２週間では更に顕著な発毛が認められ、脱毛班の拡大が完全に止まった。ＣＮＰ軟膏剤の塗布を１４日間で終了し、その翌日からはさらなる効果を期待して100μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、ＣＮＰ軟膏剤による治療効果がそのまま持続し、ＣＮＰ軟膏剤による治療開始から５週間経過した現在も、ＡＮＰゲル剤の塗布を継続中であるが、硬毛の増毛と育毛範囲の拡大がみられる（図８－１および図８－２を参照）。この被験者は、その後継続して治療ができず、脱毛班は残存している。
症例Ａ４
　被験者は３２歳の男性であり、脱毛範囲はS１の円形脱毛症患者である。アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の既往歴がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ3＋、スギ2＋、カモガヤ2+、ブタクサ2+であった。この被験者は、1ヶ月前より精神的ストレスが引き金となり左側頭部に脱毛班が出現し、その後頭頂部、右側頭部にも脱毛班がみられるようになった。掻痒を伴った。
　この被験者の脱毛班全体に100μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回の塗布したところ、1週間で左側頭部、頭頂部、右側頭部とも発毛が確認された。その後塗布開始から４週間で治癒した。ＡＮＰゲル剤の塗布を４週間で中止して、２週経過した現在でも、脱毛巣の再燃は見られていない（図９を参照）。しかし、この被験者へのＡＮＰゲル剤の塗付によっては、後頭部生え際の発毛はみられなかった。
症例Ａ５
　被験者は１６歳の男性であり、脱毛範囲はS３で、難治といわれる蛇行状脱毛症型の円形脱毛症患者である。この被験者はアトピー性皮膚炎を合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３+、ダニ３＋、カモガヤ2+、ブタクサ1+であった。この被験者は、６歳でアデノイドと口蓋扁桃摘出手術をしたのち、７歳から円形脱毛症を発症し、頭部の他、眉毛、下肢の脱毛がみられた。この被験者は、ステロイドの内服、外用でも治癒しなかった。この被験者の脱毛部位の頭皮は浸潤性紅班、鱗屑がみられ掻痒を伴っていた。尚、この被験者は、症例Ｂ３の被験者と同一の被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に100μg／gのANPゲル剤を１日２回、３週間塗布したところ、若干紅班は軽快したようにみえたが、脱毛周辺部位に残存していた短い硬毛もぬけてしまい脱毛範囲はむしろ拡大してしまった（図１０のＴ１を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
症例Ａ６
　被験者は５０歳の女性であり、脱毛範囲はS２で、多発性脱毛症の重症の円形脱毛症患者である。アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の既往歴がある。本人の母に円形脱毛症の既往があり、子供はアレルギー性鼻炎と慢性蕁麻疹に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ１＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に、掻痒を伴う粃糠様鱗屑と紅班がみられ、批糠性脱毛症を合併している。この被験者は、１０年前に多発性の円形脱毛症を発症し、円形脱毛症の部分寛解と再燃を繰り返している。この被験者は、仕事が多忙になると脱毛症状が増悪する傾向をしめす。ステロイドと塩化カルプロニウム外用や、抗アレルギー剤の内服を6ヶ月間行うも効果が見られなかった。尚、この被験者は、症例Ｃ３および症例Ｃ４の被験者と同一の被験者である。
　この被験者の頭頂部の多発性脱毛班に１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を２週間塗布したが効果はなく、かさかさした鱗屑が増加し、紅班が出現し、掻痒を生じ、抜け毛もふえ、脱毛範囲がむしろ拡大してしまった（図１１を参照）。
症例Ａ７
　被験者は２２歳の女性であり、脱毛範囲はS３で、難治性といわれる蛇行状脱毛症型の円形脱毛症の重症患者である。この被験者は、アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の既往歴がある。この被験者の祖父がアトピー性皮膚炎、父、母、兄はアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２+、ダニ３＋、カモガヤ１+であった。この被験者は、１年半以上前に脱毛班が発症し、全く発毛しない状態で被髪部外側縁に沿って境界鮮明に帯状に脱毛班がみられた。この被験者の脱毛部位に紅班、鱗屑、痂皮、およびアトピー性脱毛症によるとおもわれる炎症症状がみられ、掻痒を伴っていた。この被験者は、頭部の他、眉毛にも脱毛がみられた。この被験者の皮膚はステロイドのリバウンドによると思われる紅皮症状態であり、頭皮も含む全身の皮膚に潮紅、浸潤がみられた。この被験者は、ステロイド、抗アレルギー剤の治療では全く治療効果がなかった。尚、この被験者は、症例Ｃ６の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の脱毛班全体に５０μｇ／ｇのANPゲル剤を１日２回、３日間塗布するも、潮紅、掻痒とも改善がみられず、むしろ頭皮に潮紅が出現し、発毛のきざしもみられなかった。
３．ＢＮＰゲル剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の治療効果を表３－１（症例Ｂ１～Ｂ４およびＢ１３）および表３－２（症例Ｂ２６）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
症例Ｂ１
　被験者は６３歳の女性であり、脱毛範囲はS２で、多発性円形脱毛症の重症患者である。この被験者は、アレルギ-性鼻炎の既往があり、アトピー性皮膚炎を合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ１＋、カモガヤ2+、ブタクサ1+であった。この被験者の円形脱毛症は、１年半以上持続している。この被験者は、以前、脱毛班にステロイドと塩化カルプロニウムを10ヶ月塗布し続けたが効果がなく発毛はみられなかった。尚、この被験者は、症例Ｃ１２の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に100μg／gのBNPゲル剤を朝、晩２回塗布したところ、２週間で著明な発毛がみられた。ＢNPゲル剤の塗布を２４日間で中止した後、８ヶ月経っても塗布部位の脱毛再燃はみられていない（図１２－１および図１２－２を参照）。
症例Ｂ２
　被験者は１３歳の男性であり、脱毛範囲はS１の単発性円形脱毛症である。この被験者にスクラッチテストは行っていない。
　この被験者の脱毛班全体に５０μg／gのBNPゲル剤を１日２回、１週間塗布したところ、発毛がはっきりと確認でき治癒した。ＢNPゲル剤の塗布を７日間で中止した後、９ヶ月経過後も再燃はみられていない（図１３を参照）。
症例Ｂ３
　被験者は１６歳の男性であり、脱毛範囲はＳ３で、難治といわれる蛇行状脱毛症型の円形脱毛症患者である。アトピー性皮膚炎を合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、６歳でアデノイドと口蓋扁桃摘出手術をしたのち、７歳から円形脱毛症を発症し、頭部の他、眉毛、下肢の脱毛がみられた。この被験者は、ステロイドの内服、外用でも治癒しなかった。この被験者の脱毛部位の頭皮は浸潤性紅班、鱗屑がみられ掻痒を伴っていた。尚、この被験者は、症例Ａ５の被験者と同一の被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛部に１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回、３週間塗布したところ、若干紅班は軽快したようにみえたが、脱毛周辺部位に残存していた短い硬毛もぬけてしまい脱毛範囲はむしろ拡大してしまった。そこで、ＡＮＰゲル剤を中止した２日後から右側頭部の脱毛部に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、２週間で顕著な発毛がみられた（図１０のＴ２を参照）。なおＢＮＰを塗布しなかった左側頭部は全く発毛がみられなかった。ＢＮＰゲル剤の塗布を１４日間で中止した後、４ヶ月の間、再燃はみられなかったが、４ヶ月経過した時点で受験を契機に別の場所に新たな脱毛班が発生した。
　この被験者は、その後、来院しておらず、その後の経過は不明である。
症例Ｂ４
　被験者は２４歳の女性であり、脱毛範囲はＳ２で、多発性円形脱毛症の重症患者である。アレルギー性鼻炎の既往がある。母が気管支喘息に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ１＋、ブタクサ１＋であった。この被験者の円形脱毛症は、中学生の時から部分寛解と再燃をくりかえしていた。半年前から前頭部を中心に軽度の掻痒感が出現し、その後多発性の脱毛班が拡大した。この被験者は、ステロイドや塩化カルプロニウムを3ヶ月間の脱毛部位へ塗布しても、抗アレルギー剤を内服しても発毛がみられず、易脱毛性も改善されなかった。尚、この被験者は、症例Ｃ９の被験者と同一の被験者である。
　左右塗り分け法で、この被験者の左前頭部に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を、右前頭部にはゲル基剤であるルブラジェルＮＰ（アイエスピー・ジャパン社製）だけをそれぞれ１日２回塗布したところ、１週間後に左前頭部のＢＮＰゲル剤の塗布部位のみに発毛がみられ、２週間後には左前頭部のＢＮＰゲル剤の塗布部位の発毛がいっそう顕著になった。一方、ゲル基剤だけを塗布した右前頭部では発毛はみとめられなかった。従って、発毛はＢＮＰゲル剤による発毛効果であると判断された。そこで、左前頭部に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤の塗布を継続するとともに、右前頭部に１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤の塗布を開始したところ、１週間で右前頭部にも発毛がみられ、３週間では右前頭部の脱毛部位全体に発毛、増毛が顕著にみられた。治療開始前はシャンプーごとに両手いっぱいの抜け毛があったが、抜け毛の量が劇的に減少し１回のシャンプーで５、６本程度の抜け毛に減ったという。左前頭部にＢＮＰゲル剤を３週間、右前頭部にＣＮＰ軟膏剤を３週間塗布後に外用を中止したが、その後も左前頭部と右前頭部の毛髪は伸び続け、塗布中止２週間目でほぼ治癒し、その後完治した。この被験者は、さらに１年間経過した現在までに再燃はみられていない（図１４および図５７を参照）。
症例Ｂ１３
　被験者は３９歳の男性であり、後述するＣ１３の症例の被験者と同じ被験者である。この被験者の側頭部および後頭部の円形脱毛班は、１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、1週間の塗布で発毛し、1週間で塗布中止した後に自然に治癒した。しかし、ＣＮＰ軟膏剤の塗付中止から１０ヶ月経過後に、今度は頭頂部に円形脱毛班が生じた。
　そこで、この被験者の頭頂部の円形脱毛班に５０μg／gのＢNPゲル剤を１日２回塗布したところ、２週間の塗布で頭頂部の脱毛班全体に黒い硬毛の発毛が認められた（図３４）。
　ＢＮＰゲル剤の塗布を２週間で終了して経過を観察したが、中心部での発毛はみられなかったため、ＢＮＰゲル剤を中止した３週後から５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日１回で２週間塗布したところ、より早い発毛速度で黒い硬毛が伸長した。
４．ＢＮＰ軟膏剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰ軟膏剤の治療効果を表３－２（被験者Ｂ５、Ｂ６）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
症例Ｂ５
　被験者は５０歳の女性であり、脱毛範囲はS３で、多発性円形脱毛症の重症患者である。アレルギ-性鼻炎の既往があり、アトピー性皮膚炎を合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト3+、ダニ3＋、スギ3+、カモガヤ2+、ブタクサ２+であった。この被験者の円形脱毛症は、４ヶ月前から職場の人間関係によるストレスで発症し、発症から２ヶ月後には多発しはじめた。この被験者は、脱毛部位にステロイドステロイドローションと塩化カルプロニウムを10ヶ月間塗布し続けたが、発毛はみられず、易脱毛性も抑制されず、治療効果がなかった。
　この被験者の頭頂部および側頭部の脱毛班全体に５０μg／gのＢＮＰ軟膏剤を朝と晩の１日２回塗布したところ、塗布しはじめてから全然毛が抜けなくなった。そして、脱毛部位全体にＢＮＰ軟膏剤を２週間塗布し続けたところ、発毛がはっきりと確認できるまでになった。５０μg／gのＢＮＰ軟膏剤の１日２回の塗布を２週間で終了し、その翌日から、３０μg／gのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で１週間塗布した後に、さらに、その翌日から５０μg／gのＢＮＰ軟膏剤を１日２回で２週間塗布したところ、順調に増毛し続けた。発毛のパターンは特徴的で、２重の環状に発毛しはじめ、２０日間で全体を覆うまでに回復した（図１５－１、図１５－２および図１６を参照）。しかし、この被験者は、２０１１年３月１１日の東日本大震災に被災したため、ＢＮＰ軟膏剤による治療が中断された。この被験者によれば、ある程度までは伸びたが、ＢＮＰ軟膏剤の塗布中止後、伸びが止まっているという。
症例Ｂ６
　被験者は３３歳の女性であり、脱毛範囲はS1の円形脱毛症患者である。この被験者の子供はアトピー性皮膚炎に罹患している。この被験者の母は、円形脱毛症であるとともに、アレルギー性鼻炎の既往がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ2＋、カモガヤ2+、ブタクサ2+であり、アトピー素因を持った症例であった。この被験者は、5ヶ月前に円形脱毛班が出現し、ステロイドの外用、塩化カルプロニウムの塗布、抗アレルギー剤の内服による治療を７週間続けるも、抜け毛がおさまらないだけでなく脱毛範囲が拡大し多発したためステロイドの内服も併用したが、治療効果はみられなかった。この被験者は、左側頭部、頭頂部、後頭部に脱毛班がみられ、脱毛範囲はS1であった。尚、この被験者は、症例Ｃ１０の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の脱毛班のうち、左側頭部および頭頂部に100μg／gのＢＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、ＢＮＰ軟膏剤の塗布開始から7日目で主に白髪の発毛が認められた。一方、ＢＮＰ軟膏剤を塗布しなかった後頭部の脱毛班では発毛が見られなかった。しかしまだ抜け毛は多いということであったので、ＢＮＰ軟膏剤の塗布を７日間で中止し、８日目からは、左側頭部、頭頂部および後頭部の脱毛班全てに、100μg／gのCNP軟膏剤を１日２回塗布した。その結果、髪の毛が抜けなくなり、３週間で後頭部も含め全ての脱毛班で顕著な発毛が確認され治癒した。
症例Ｂ２６
　被験者は３８歳の女性であり、脱毛範囲はS１の単発性円形脱毛症患者である。この被験者の子供がアトピー性皮膚炎に罹患している。この被験者は、従兄弟、姪、叔母子供も多発性円形脱毛症に罹患している。この被験者にスクラッチテストは行っていない。
　この被験者の頭頂部の円形脱毛班全体に１００μg／gのCNP軟膏剤を１日２回、２週間塗布したところ、明らかな発毛がみられた（図２３を参照）。ＣＮＰ軟膏剤の塗布を２週間で中止した後、１年経過後もＣＮＰ軟膏剤で治癒した部位に脱毛班の再燃はみられていない。
　しかし、頭頂部の円形脱毛班がＣＮＰ軟膏剤で治癒してから１年後に、今度は、後頭部に新たな円形脱毛班が出現した。
　そこで、５０μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回、２週間塗布したところ、顕著に発毛して硬毛化し、ほぼ治癒した（図５５）。ＢＮＰゲル剤の塗付を２週間で終了し、その後６週間経過したが、完治して再燃じていない（図５５）。
　尚、この被験者は、症例Ｃ７の被験者と同一の被験者である。
５．ＣＮＰゲル剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤の円形脱毛症に対する治療効果を表４（被験者Ｃ１、Ｃ３、Ｃ２０、Ｃ２３）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
症例Ｃ１
　被験者は３２歳の女性であり、脱毛範囲はS３で、多発性円形脱毛症の重症患者である。アレルギ-性鼻炎の既往がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２+、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ３+、ブタクサ2+であった。この被験者の円形脱毛症は、半年前に脱毛症が発症し、拡大、多発するとともに発症の５ヶ月後には頭皮全体に脱毛傾向がみられるようになった。この被験者は、職場が変わったことが円形脱毛症発症の引き金になった。この被験者は、塩化カルプロニウムの塗布では治療効果が見られなかった。
　この被験者の頭頂部の脱毛班全体に100μg／gのCNPゲル剤を１日２回塗布したところ、１週間後には顕著な発毛が認められた（図１７を参照）。
症例Ｃ２
　被験者は４７歳の女性であり、脱毛範囲はS1の円形脱毛症患者である。この被験者は、緑内障の既往歴がある。この被験者の子供はアトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ２＋、ブタクサ２＋であった。この被験者は、１ヶ月前に脱毛巣が頭頂部に出現し、その後、前頭部および左側頭部にも脱毛班がみられるようになった。この被験者は、緑内障の既往があるためステロイドの使用は避けなければならない症例である。この被験者は、7年前に甲状腺癌に罹患し、摘出手術を受けている。尚、この被験者は、症例Ｃ１１の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の頭頂部と前頭部に、１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、１週間の塗布で発毛が確認された（図１８－１、図１９－１および図１９－２を参照）。その翌日である８日目以降は、被験者の希望により、剤型を変更して、さらに１週間、１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布継続したところ、さらに顕著な発毛が見られ、抜け毛が減った（図１８－１、図１８－２、図１９－１および図１９－２を参照）。しかし、ＣＮＰ軟膏剤を外用しなかったこの被験者の左側頭部では発毛はみられなかった。効果が確認されたので、頭頂部と前頭部へのＣＮＰ軟膏剤の塗布開始から８日目以降は、左側頭部にも１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で塗布開始したところ、塗布開始から２週間後には、左側頭部でも頭頂部および前頭部と同様に顕著な発毛が確認された。ＣＮＰゲル剤の塗布を２８日間で中止した後、３週間経過後も再燃はみられていない。
症例Ｃ３
　被験者は５０歳の女性であり、脱毛範囲はS２で、多発性円形脱毛症の重症患者である。この被験者は、アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の既往歴がある。この被験者の母が円形脱毛症の既往があり、子供はアレルギー性鼻炎と慢性蕁麻疹に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ１＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に、掻痒を伴う粃糠様鱗屑と紅班がみられ、批糠性脱毛症の合併している。この被験者は、１０年前に多発性の円形脱毛症が発症し、部分寛解と再燃を繰り返している。この被験者の場合、仕事が多忙になると円形脱毛症の増悪傾向をしめす。ステロイド外用、塩化カルプロニウム外用、および、抗アレルギー剤の内服を6ヶ月間行うも効果が見られなかった。尚、この被験者は、症例Ａ６および症例Ｃ４の被験者と同一の被験者である。
　この被験者の左側頭部の脱毛班全体に１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、翌日から抜け毛の量が少なくなり、２週間で発毛がはっきりと確認され、３週間の塗布後に塗布を中止したが、塗布中止後も順調に回復し、塗布中止から８ヶ月経過後も塗布部位に再燃はみられていない（図２０を参照）。この被験者は、その後さらに１年間経過しても、再燃はしていない。
症例Ｃ２０
　被験者は３２歳の男性で、男性型脱毛症である。この被験者は、３０歳になって急に前頭部のＭ型部の生え際が薄毛になって後退した。また、来院の６週間前に左側頭部に単発性の円形脱毛症も発症した。この被験者の家族に脱毛症患者はいない。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＩＩＩ型に属する、いわゆるＭ型の男性型脱毛症である。尚、この被験者は、症例Ｃ２７の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の前頭部の男性型脱毛症部分および左側頭部の円形脱毛班に５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、２週間後にはＭ型の生え際部分においても（図４６）、円形脱毛班においても（図３５）、黒い硬毛の発毛が認められた。
　さらに、この被験者の前頭部の男性型脱毛症部分および左側頭部の円形脱毛班に、５０μｇ／ｍｌＣＮＰゲル剤：５０ｍｇ／ｍｌ塩化カルプロニウム合剤を１日２回で１週間塗布したところ、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤と同程度の発毛効果が持続した。
　その後、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を３週間休薬した後に５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１週間塗布したところ、さらに顕著な発毛がみられ、その後は塗布を中断しても発毛し続け治癒した。
６．ＣＮＰ軟膏剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ軟膏剤の円形脱毛症に対する治療効果を表４（症例Ｃ２）、表５（被験者Ｃ４～Ｃ７）、表６（被験者Ｃ８～Ｃ１２）および表７－１（被験者Ｃ１３～Ｃ１５、Ｃ３６）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
症例Ｃ４
　被験者は５０歳の女性であり、脱毛範囲はS２で、多発性円形脱毛症の重症患者である。この被験者は、アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の既往歴がある。この被験者の母が円形脱毛症の既往があり、子供はアレルギー性鼻炎と慢性蕁麻疹に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１+、ダニ１＋、カモガヤ2+、ブタクサ1+であった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に、掻痒を伴う粃糠様鱗屑と紅班がみられ、批糠性脱毛症の合併している。この被験者は、１０年前に多発性の円形脱毛症が発症し、部分寛解と再燃を繰り返している。この被験者の場合、仕事が多忙になると円形脱毛症の増悪傾向をしめす。ステロイド外用、塩化カルプロニウム外用、および、抗アレルギー剤の内服を6ヶ月間行うも効果が見られなかった。尚、この被験者は、症例Ａ６および症例Ｃ３の被験者と同一の被験者である。
　この被験者の左側頭部の脱毛班全体に１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、翌日から抜け毛の量が少なくなり、２週間で発毛がはっきりと確認され、３週間の塗布後に塗布を中止したが、塗布中止後も順調に回復し、塗布中止から８ヶ月経過後も塗布部位に再燃はみられていない（図２０を参照）。
　しかし、塗布中止から半年後に、今度は右前頭部に脱毛班が新生したため、１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、２週間ではっきりした発毛がみとめられ、頭皮の紅班、鱗屑も消失した。右前頭部の脱毛班への塗付は２週間で終了したが、塗付終了後も毛髪は回復し続け、完全治癒した。塗付終了から１年以上経過した後も、右前頭部の脱毛班は再燃していない。
　右前頭部に脱毛班が新生したのと同時期に新生した頭頂部の多発性脱毛班には、１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を２週間塗布したが効果はなく、かさかさした鱗屑が増加し掻痒があり、脱毛範囲がむしろ拡大してしまった。
症例Ｃ５
　被験者は３３歳の女性であり、脱毛範囲はS３で、頭部以外に眉毛の脱毛を伴うB1の円形脱毛症の重症患者である。アトピー性皮膚炎の既往歴があり、アトピー性皮膚炎の悪化による脱毛症も合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２+、ダニ１＋、カモガヤ２+、ブタクサ２+であった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に、掻痒を伴う粃糠様鱗屑と紅班がみられ、批糠性脱毛症の合併している。この被験者は、１３歳で円形脱毛班が出現し、１４歳の時頭頂部にも出現後、半月で全頭脱毛症になった。その後、この被験者の症状は一進一退で１５歳で、全身の脱毛症になった。この被験者は、ステロイドの外用と内服では全く治療効果が見られなかった。この被験者は、液体窒素の刺激療法を続けていたが全くと言ってよいほど治療効果はみられなかった。尚、この被験者は、症例Ａ１の被験者と同一の被験者である。
　左側頭部の脱毛班に100μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回、３週間塗布したところ、軟毛の発毛が見られたが、頭皮の紅班と粃糠性落屑が軽快せず掻痒もあった。そこで、ANPゲル剤を中止した2週間後から、左側頭部の脱毛班全体に100μg／gのＣＮＰ軟膏剤を１日２回、１週間塗布後したところ、頭皮の紅班と粃糠性落屑、掻痒感が消失し、発毛と育毛が促進され硬毛が頭皮を覆うまでになった。その後さらに１週間ＣＮＰ軟膏剤を塗布した結果、硬毛が伸びてほぼ治癒した。CNP軟膏剤の塗布を２１日間で中止した後、７ヶ月経過したが、脱毛症は全く再燃していない（図２１を参照）。この被験者は、１０代からステロイドの内服や液体窒素冷凍療法など試みてきたが、このように発毛したのは初めてのことであった。
症例Ｃ６
　被験者は２２歳の女性であり、脱毛範囲はS３で、難治性といわれる蛇行状脱毛症型の円形脱毛症の重症患者である。この被験者は、アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の既往歴がある。この被験者の祖父がアトピー性皮膚炎、父、母、兄はアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２+、ダニ３＋、カモガヤ１+であった。この被験者は、１年半以上前に脱毛班が発症し、全く発毛しない状態で被髪部外側縁に沿って境界鮮明に帯状に脱毛班がみられた。この被験者の脱毛部位に紅班、鱗屑、痂皮が見られ、アトピー性脱毛症によるとおもわれる炎症症状がみられ、掻痒を伴っていた。この被験者は、頭部の他、眉毛にも脱毛がみられた。この被験者は、アトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎の合併症例である。この被験者の皮膚は、ステロイドのリバウンドによると思われる紅皮症状態であり、頭皮も含む全身の皮膚に潮紅、浸潤がみられた。この被験者は、ステロイド、抗アレルギー剤の治療では全く治療効果がなかった。尚、この被験者は、症例Ａ７の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の脱毛班全体に５０μg／gのANPゲル剤を１日２回、３日間塗布するも潮紅、掻痒とも改善がみられず、発毛のきざしもみられなかった。
　そこで、この被験者の前頭部および側頭部の脱毛班全体に、５０μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤の１日２回塗布に変更したところ、２日目には紅班が軽快し、掻痒感を感じなくなった。３週間の塗布で顕著な硬毛の発毛がみられ、硬毛が生えてきた後は、外用せずほっておいても増毛し軟毛が濃くなりつつ伸びて硬毛がはえそろって治癒した（図２２を参照）。CNP軟膏剤の塗布を４週間で中止した後も毛髪は伸び続けて完治した。この被験者は、９ヶ月経過後も再燃はみられておらず、蛇行状脱毛症型の円形脱毛症の痕を残さずきれいに完治した。
症例Ｃ７
　被験者は３８歳の女性であり、脱毛範囲はS１の単発性円形脱毛症患者である。この被験者の子供がアトピー性皮膚炎に罹患している。この被験者は、従兄弟、姪、叔母子供も多発性円形脱毛症に罹患している。この被験者にスクラッチテストは行っていない。
　この被験者の頭頂部の円形脱毛班全体に１００μg／gのCNP軟膏剤を１日２回、２週間塗布したところ、明らかな発毛がみられた（図２３を参照）。ＣＮＰ軟膏剤の塗布を２週間で中止した後、１年経過後もＣＮＰ軟膏剤で治癒した部位に脱毛班の再燃はみられていない。
　しかし、頭頂部の円形脱毛班がＣＮＰ軟膏剤で治癒してから１年後に、今度は、後頭部に新たな円形脱毛班が出現した。
　そこで、５０μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回、２週間塗布したところ、顕著に発毛して硬毛化し、ほぼ治癒した。
　尚、この被験者は、症例Ｂ２６の被験者と同一の被験者である。
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症例Ｃ８
　被験者は３２歳の女性であり、脱毛範囲はS１の多発性円形脱毛症患者である。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト-、ダニ1＋、スギ２＋、カモガヤ2+、ブタクサ2+であった。この被験者は、１年半前に多発性脱毛症に罹患し、１年半前にわたって、ステロイドの外用、塩化カルプロニウムの塗布、抗アレルギー剤の内服による治療を続けるも、満足のゆく効果は得られなかった。この被験者の脱毛部には軽度の紅班がみられ、掻痒感を伴っていた。この被験者の場合、右側頭部、左側頭部に脱毛班が多発していた。
　この被験者の脱毛班全体に100μg／gのCNP軟膏剤を１日２回塗布したところ、3日間の塗布で紅班、掻痒感が消失し、10日間の塗布で抜け毛が減って明らかな発毛がみられた。CNP軟膏剤の塗布を７日間で中止した後、１ヶ月経過後も再燃はみられていない。
症例Ｃ９
　被験者は２４歳の女性であり、脱毛範囲はＳ２で、多発性円形脱毛症の重症患者である。アレルギー性鼻炎の既往がある。母が気管支喘息に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ１＋、ブタクサ１＋であった。この被験者の円形脱毛症は、中学生の時から部分寛解と再燃をくりかえしていた。半年前から前頭部を中心に軽度の掻痒感が出現し、その後多発性の脱毛班が拡大した。この被験者は、ステロイドや塩化カルプロニウムを３ヶ月間の脱毛部位へ塗布しても、抗アレルギー剤を内服しても発毛がみられず、易脱毛性も改善されなかった。尚、この被験者は、症例Ｂ４の被験者と同じ被験者である。
　左右塗り分け法で、この被験者の左前頭部に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を、右前頭部にはゲル基剤であるルブラジェルＮＰ（アイエスピー・ジャパン社製）だけをそれぞれ１日２回塗布したところ、１週間後に左側のＢＮＰゲル剤の塗布部位のみに発毛がみられ、２週間後には左側のＢＮＰゲル剤の塗布部位の発毛がいっそう顕著になった。一方、ゲル基剤だけを塗布した右側では発毛はみとめられなかった。従って、発毛はＢＮＰゲル剤による発毛効果であると判断された。
　そこで、左前頭部に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤の塗布を継続するとともに、右前頭部に１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤の塗布を開始したところ１週間で発毛がみられ、３週間では脱毛部位全体に発毛、増毛が顕著にみられた。治療開始前はシャンプーごとに両手いっぱいの抜け毛があったが、抜け毛の量が劇的に減少し１回のシャンプーで５、６本程度の抜け毛に減ったという。左前頭部にＢＮＰゲル剤を３週間、右前頭部にＣＮＰ軟膏剤を３週間塗布後に外用を中止したが、その後も毛髪は伸び続け、塗布中止２週間目でほぼ治癒し、さらに１年間経過した現在まで再燃はみられていない。
症例Ｃ１０
　被験者は３３歳の女性であり、脱毛範囲はＳ１の円形脱毛症患者である。この被験者の子供はアトピー性皮膚炎に罹患している。この被験者の母は、円形脱毛症であるとともに、アレルギー性鼻炎の既往がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、カモガヤ２＋、ブタクサ２＋であり、アトピー素因を持った症例であった。この被験者は、5ヶ月前に円形脱毛班が出現し、ステロイドの外用、塩化カルプロニウムの塗布、抗アレルギー剤の内服による治療を７週間続けるも、抜け毛がおさまらないだけでなく脱毛範囲が拡大し多発したためステロイドの内服も併用したが、治療効果はみられなかった。この被験者は、左側頭部、頭頂部、後頭部に脱毛班がみられ、脱毛範囲はS1であった。尚、この被験者は、症例Ｂ６の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の脱毛班のうち、左側頭部および頭頂部に100μg／gのＢＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、ＢＮＰ軟膏剤の塗布開始から7日目で主に白髪の発毛が認められた。一方、ＢＮＰ軟膏剤を塗布しなかった後頭部の脱毛班では発毛が見られなかった。しかしまだ抜け毛は多いということであったので、ＢＮＰ軟膏剤の塗布を７日間で中止し、８日目からは、左側頭部、頭頂部および後頭部の脱毛班全てに、100μg／gのCNP軟膏剤を１日２回塗布した。その結果、髪の毛が抜けなくなり、ＣＮＰ軟膏剤の塗布開始から３週間目には、左側頭部、頭頂部および後頭部のどの部位でも顕著な発毛がみられた（図２４－１および図２４－２を参照）。被験者によれば、従来の治療法にくらべて発毛の早さに驚いたという。この被験者は、ＣＮＰ軟膏剤の塗布を２１日間で中止した後、１ヶ月経過後も再燃はみられていない。
症例Ｃ１１
　被験者は４７歳の女性であり、脱毛範囲はS1の円形脱毛症患者である。この被験者は、緑内障の既往歴がある。この被験者の子供はアトピー性皮膚炎とアレルギー性鼻炎に罹患している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト3+、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ2+、ブタクサ2+であった。この被験者は、1ヶ月前に脱毛巣が頭頂部に出現し、その後、前頭部および左側頭部にも脱毛班がみられるようになった。この被験者は、緑内障の既往があるためステロイドの使用は避けなければならない症例である。この被験者は、7年前に甲状腺癌に罹患し、摘出手術を受けている。尚、この被験者は、症例Ｃ２の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の頭頂部と前頭部に、100μg／gのCNP軟膏剤を１日２回塗布したところ、1週間の塗布で発毛が確認された（図１８－１、図１８－２、図１９－１および図１９－２を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
症例Ｃ１２
　被験者は６３歳の女性であり、脱毛範囲はＳ２で、多発性円形脱毛症の重症患者である。アレルギー性鼻炎の既往があり、アトピー性皮膚炎を合併している。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ１＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋であった。この被験者の円形脱毛症は、１年半以上持続している。この被験者は、脱毛班にステロイドと塩化カルプロニウムを１０ヶ月塗布し続けたが効果がなく発毛はみられなかった。尚、この被験者は、症例Ｂ１の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を朝、晩２回塗布したところ、２週間で著明な発毛がみられた。ＢＮＰゲル剤の塗布を２４日間で中止した後、８ヶ月経っても塗布部位の脱毛再燃はみられていない。
　しかし、左側頭部に多発性脱毛班が新たに出現したので、１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を朝、晩２回塗布したところ、１週間の塗布で軟毛の発毛が見られ、塗布開始から３週間後には硬毛の明らかな発毛が認められた。さらに２０日間にわたって５０μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を朝、晩２回塗布し続けたところ、脱毛部全体を覆うように増毛し、その後塗布しなくても治癒した（図２５を参照）。１ヶ月経過後も再燃はみられていない。
症例Ｃ１３
　被験者は３８歳の男性であり、脱毛範囲はＳ１で、多発性円形脱毛症の患者である。２ヶ月前より脱毛巣が側頭部に出現し、その後後頭部にも脱毛班がみられるようになった。免疫疾患の既往または家族歴はない。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、セファランチンの内服をしたが治療効果はみられなかった。
　この被験者の側頭部および後頭部の脱毛症全体に１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、1週間の塗布で脱毛巣全体に白毛の発毛が確認され、周辺部からは黒毛の発毛がみられた（図２６を参照）。この被験者は、白髪主体に発毛、増毛した状態であった。この被験者は、ＣＮＰ軟膏剤の塗付を１週間で終了した後も増毛を続けて、自然治癒した。この被験者は、ＣＮＰ軟膏剤の塗付を終了して１年経過した後も側頭部および後頭部には再発していない。
　しかし、ＣＮＰ軟膏剤の塗付を終了した１０ヶ月後に今度は頭頂部に円形脱毛班が出現したので、５０μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、黒い硬毛の発毛が認められた。しかしながら、５０μg／gのＢＮＰゲル剤を３週間塗布しても全面的な発毛はみられなかったため、５０μｇ／ｇＢＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日1回で２週間塗布したところ、単剤より早く発毛がみられ、毛の伸張速度も速く伸びて、全面的に硬毛になった。
症例Ｃ１４
　被験者は３５歳の女性であり、脱毛範囲はＳ１の円形脱毛症患者であるである。この被験者はアレルギー性鼻炎の既往があり、この被験者の母親もアレルギー性鼻炎に罹患しており、この被験者はアトピー素因を持っている症例である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ２＋、スギ２＋、カモガヤ２＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、３ヶ月前に後頭部に脱毛巣が出現し、その後拡大傾向をしめし、後頭部全体が薄くなってきて掻痒を伴っていた。この被験者の場合、ステロイド剤の塗布では痒くなって、かえって脱毛範囲が広がってしまった。
　この被験者の後頭部の脱毛巣全体に、１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、１週間の塗布で白毛と軟毛の発毛が認められ、３週間後には黒い硬毛の発毛もはっきりとみとめられた。しかし左後頭部うなじの生え際の脱毛班だけは一部に軟毛の発毛は確認できるものの、脱毛巣の全面を覆うまでには回復していない。
症例Ｃ１５
　被験者は５２歳の女性であり、脱毛範囲はＳ３の重症の円形脱毛症患者である。アレルギー性鼻炎の既往歴がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、スギ２＋、カモガヤ１＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、夜勤が続いていて１年位前に前頭部に脱毛巣が出現し、その後拡大傾向をしめし、頭皮全体にも脱毛班が出現し多発してきた。脱毛巣への塩化カルプロニウムの塗布を８ヶ月間続けたが、脱毛範囲が広がる一方で全く治療効果はみられなかった。この被験者は、脱毛部の頭皮に紅班、痂皮、鱗屑等の炎症症状は見られない症例である。尚、この被験者は、症例Ａ３の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、１週間で発毛が確認され、２週間では更に顕著な発毛が認められ、脱毛班の拡大が完全に止まった。ＣＮＰ軟膏剤の塗布を１４日間で終了し、その翌日からはさらなる効果を期待して１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、ＣＮＰ軟膏剤による治療効果がそのまま持続し、５週間経過した後も、ＡＮＰゲル剤の塗布を継続中であるが、硬毛の増毛と育毛範囲の拡大がみられた。しかし、この被験者は発明者のクリニックからは遠方に在住のため、頻繁に通うことができず、治療は中断した。そのため、この被験者の脱毛班は残存し、現在も治癒していない。
症例Ｃ３６
　被験者は５７歳の男性であり、脱毛範囲はS２で眉毛の脱毛も合併している重症の円形脱毛症患者である。この被験者は、アトピー性皮膚炎の既往歴がある。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト１＋、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ１＋、ブタクサ１＋であった。この被験者は、仕事のストレスが原因で５年位前に脱毛巣が多発してきた。この被験者は、液体窒素療法を続けたが、脱毛範囲が広がる一方で全く治療効果はみられなかった。その後に、この被験者は、ステロイドの内服と外用、塩化カルプロニウム外用を３年にわたって行ったが効果はみられなかった。
　この被験者の右側頭部の脱毛班全体に１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤を１日２回塗布したところ、３週間で白髪を主体とした発毛が認められた。ＣＮＰ軟膏剤の塗付を６週間で終了したが、その後もＣＮＰ軟膏剤による治療効果がそのまま持続し、発毛が続いて治癒した。その後９ヶ月間、この被験者は再発していない。
症例Ｃ２３
　被験者は２６歳の女性であり、脱毛範囲はS1の単発性の円形脱毛症患者である。この被験者に脱毛症の既往歴はなく、この被験者の家族に円形脱毛症患者はいない。この被験者は、後頭部に単発性の円形脱毛症を発症して、他のクリニックを受診し、１．２ｍｇ／ｇのベタメタゾン吉草酸エステルを含有する、リンデロン（商標）－Ｖ軟膏（塩野義製薬株式会社）を６週間塗布したところ、少しだけ発毛したとのことであるが、脱毛班の大きさは拡大した。
　そこで、ベタメタゾン吉草酸エステル軟膏の塗付を中止し、４週間休薬した後に、この被験者の後頭部の円形脱毛班に、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、黒い硬毛の発毛が顕著に認められ、軟毛は太くなり、伸長した。（図３９）
７．ＢＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の円形脱毛症に対する治療効果を表７－２（症例Ｂ１４）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
症例Ｂ１４
　被験者は３１歳の女性であり、脱毛範囲はS1の単発性の円形脱毛症患者である。この被験者に円形脱毛症の家族はいない。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト－、ダニ１＋、スギ１＋、カモガヤ１＋、ブタクサ２＋であった。１０年前にも多発性円形脱毛症に罹患したことがある。今回は、仕事が多忙だった時期に、頭頂部に単発性の円形脱毛症が発症した。
　この被験者の頭頂部の脱毛班に、５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１週間塗布したところ、顕著な発毛が確認された（図３６）。
８．ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の円形脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の円形脱毛症に対する治療効果を表７－３（症例Ｃ２１～Ｃ２２）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
症例Ｃ２１
　被験者は５１歳の男性であり、脱毛範囲はS1の単発性の円形脱毛症患者である。この被験者は、過去に円形脱毛症に罹患したことはなく、この被験者の家族にも円形脱毛症患者はいない。この被験者は、来院の約２ヶ月前から右頭頂部に単発性の円形脱毛班が出現した。
　この被験者の右頭頂部の円形脱毛班に、１２００μｇ／ｍｌのベタメタゾン吉草酸エステルと１０００μｇ／ｍｌのゲンタマイシン硫酸塩とを含有する「デルモゾールＧローション（Dermosol-G Lotion）」（岩城製薬株式会社）と５０ｍｇ／ｍｌの塩化カルプロニウムを含有する「カルプラニン外用液５％（CALPRANIN）」（大洋薬品工業株式会社）を１日２回で２ヶ月間塗布したが、軟毛が発毛したのみで、それ以上の発毛はなかった。
　そこで、デルモゾールＧローションとカルプラニン外用液５％の塗布を２ヶ月間で終了し、その３週間後から、この被験者の右頭頂部の円形脱毛班に５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回塗布したところ、２週間の塗布で発毛が認められ、３週間の塗布ではより顕著な発毛となった。ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の塗布を３週間で終了したが、その後１週間経過しても毛髪の伸長は続いて、地肌が隠れるようになった（図３７）。
症例Ｃ２２
　被験者は３３歳の女性であり、頭頂部に単発性の円形脱毛班が出現して来院した。この被験者の脱毛範囲はS1の単発性の円形脱毛症患者である。この被験者の家族に円形脱毛症患者はいない。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ１＋、スギ３＋、カモガヤ２＋、ブタクサ２＋であった。この被験者は、小学生と中学生のときにも円形脱毛症に罹患している。
　この被験者の頭頂部の円形脱毛班に、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、抜け毛が減り、髪の毛が太くなり、黒い硬毛の発毛が認められた。
　ＣＮＰゲル剤の塗布を２週間で終了し、その１週間後から同じ部位の円形脱毛班に５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で２週間塗布したところ、抜け毛の減少と太い硬毛の伸長がさらに持続した。（図３８）
９．ＡＮＰゲル剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰゲル剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表８（症例Ａ８～Ａ９）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
症例Ａ８
　被験者は４５歳の男性で、４４歳頃から頭頂部に限局して薄毛になった。この被験者は、脱毛部位頭皮に掻痒を伴う紅班、脂漏性鱗屑がみられる、脂漏性脱毛症を合併している被験者である。Hamilton-Norwood分類ではＩＩvertex型に属する。この被験者の父は、頭頂部に限局した男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストは、ハウスダスト2+、ダニ３＋、カモガヤ１+、ブタクサ1+であった。この被験者は、症例Ｂ８の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位全体に１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を朝と晩２回、2週間塗布したところ、やや紅班が改善したかに見える程度で発毛は全く観察されないばかりか、かゆみが出てきて紅班が出現し、脱毛範囲が拡大した。頭皮の脂漏性の顕著な改善もみられなかった（図２７を参照）。
症例Ａ９
　被験者は７５歳の男性で、４０歳から５０歳頃から頭頂部が薄毛になった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に掻痒を伴う紅班、脂漏性鱗屑がみられ、脂漏性脱毛症を合併している男性型脱毛症である。Hamilton-Norwood分類ではＶＩ型に属する。この被験者の父も男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ２＋、スギ３＋、カモガヤ2+、ブタクサ２+でアレルギー性鼻炎の既往がある。この被験者は、ミノキシジルを１年間塗布したが効果はなかった。この被験者は、グリチルレチン酸も２年間使用中であるが効果はない。尚、この被験者は、症例Ｂ１１の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位に100μg／gのANPゲル剤を朝と晩の２回、４日間塗布したが、紅班と脂漏性鱗屑の改善はみられず、脱毛症の改善効果もみられなかった。
１０．ＢＮＰゲル剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表９－１（症例Ｂ７～Ｂ１０）および表９－２（症例Ｂ１１～Ｂ１６）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
症例B７
　被験者は３９歳の男性で、３８歳になって頭頂部がヒリヒリして紅班と鱗屑が出現し頭頂部が薄毛になり、男性型脱毛症になった。Hamilton-Norwood分類ではＩＩvertex型に属する。この被験者の父方の祖父が男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト3+、ダニ3+、スギ1＋、カモガヤ2+、ブタクサ1+であった。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位に100μg／gのBNPゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、１週間目ころからピリピリした痛みが気にならなくなり、抜け毛が減り、１０日間塗布したところ、硬毛が濃くなって薄毛の範囲が縮小し、ほぼ正常な状態にまで回復した。BNPゲル剤の塗布を１０日間で中止した後、8ヶ月経過した後も再燃はみられていない（図２８－１および図２８－２を参照）。
症例B８
　被験者は４５歳の男性で、４４歳頃から頭頂部に限局して薄毛になった。この被験者は、脱毛部位頭皮に掻痒を伴う紅班、脂漏性鱗屑がみられ、脂漏性脱毛症を合併している男性型脱毛症である。Hamilton-Norwood分類ではＩＩvertex型に属する。この被験者の父も、頭頂部に限局した男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ３＋、カモガヤ１+、ブタクサ1+であった。尚、この被験者は、症例Ａ８の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位全体に１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を朝と晩２回、2週間塗布したところ、やや紅班が改善したかに見えたものの、抜け毛は多いままであり、頭皮の脂漏性は改善されず、脱毛範囲はむしろ拡大した。また、ＡＮＰゲル剤の塗布後一時間くらいにはかゆみが生じ、２日めには強いかゆみが出現した。
　そこで、この被験者の頭頂部の脱毛部位全体に５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、BNPゲル剤の塗布開始から１週間目で脱毛部位の紅班、脂漏性鱗屑、掻痒が顕著に改善し、抜け毛も気にならない程度に減少し、客観的にも明らかに増毛して薄毛が改善された。
　そこで、ＢＮＰゲル剤の外用を中止したところ、この被験者は、外用中止後２ヶ月は効果が持続し、抜け毛も少なくかゆみも出ない良好な状態が持続した。また、この被験者は、ＢＮＰゲル剤の外用を中止した後３ヶ月くらいで頭頂部の毛のボリュームが減って薄毛が目立ちはじめ、抜け毛が増え、痒みを生じた。
　そこで、今度は５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤の１日２回の外用を開始したところ、この被験者は血行が良くなる感じを自覚し、５日くらいから抜け毛が減少し、かゆみが消失した。この被験者は、ＣＮＰゲル剤の塗付開始後３週目くらいから増毛し、塗布開始から７週間で、ほぼ正常と言える程度まで増毛した。しかし、この被験者は、２～３ヶ月間ＣＮＰゲル剤の塗布を中止すると抜け毛が増加し、頭頂部が薄毛になったため、現在も治療を継続中である。
症例B９
　被験者は４２歳の男性で、４０歳頃から頭頂部に限局して薄毛になった。この被験者は、脱毛部位頭皮に軽度の紅班と鱗屑がみられる。Hamilton-Norwood分類ではＶ型に属する。この被験者の父と母方の祖父が男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストは行なっていない。
　この被験者の頭頂部薄毛部位全体に５0μg／gのBNPゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、塗布開始から１週間目で抜け毛が減少し、軟毛だけであった塗布前に比べて軟毛が濃くなり、硬毛の発毛がみられるようになった。３週間ではより毛が濃くなって増毛しているのが客観的にも確認できた。
症例B１０
　被験者は６５歳の男性で３０代から４０代にかけて前頭部と角額部の生え際が後退して薄毛になった。父親も男性型脱毛症である。Hamilton-Norwood分類ではＶＩ型に属する。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト２+、ダニ２+、スギ1＋、カモガヤ１+、ブタクサ1+でアトピー性皮膚炎とアレルギー性結膜炎の既往がある。
　左右対称に薄毛になっていたので、効果を判定するために、右前側頭部、いわゆるＭ型部には５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を、左側にはゲル基剤だけをそれぞれ朝、晩２回塗布したところ２週間目にBNP塗布した右側だけ塗布前に比し軟毛の増毛が確認されたので、ＢＮＰゲル剤の濃度を１００μｇ／ｇに変更して右前側頭部に２週間塗布したところ、５０μg／gのＢＮＰゲル剤の塗布時に比較して、はっきりとＭ型部の軟毛が硬毛化するとともにより太く、長くなった。
症例B１１
　被験者は７５歳の男性で、４０歳から５０歳頃から頭頂部が薄毛になった。この被験者は、脱毛部位の頭皮に掻痒を伴う紅班、脂漏性鱗屑がみられ、脂漏性脱毛症を合併している男性型脱毛症である。Hamilton-Norwood分類ではＶＩ型に属する。この被験者の父も男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ３＋、カモガヤ１+、ブタクサ1+であった。この被験者は、ミノキシジルを１年間塗布したが効果はなかった。この被験者は、グリチルレチン酸も２年間使用中であるが効果はないという。尚、この被験者は、症例Ａ９の被験者と同じ被験者である。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位に100μg／gのANPゲル剤を朝と晩の２回、４日間塗布したが、紅班と脂漏性鱗屑の改善はみられなかった。
　そこで、この被験者の頭頂部の脱毛部位に50μg／gのBNPゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、塗布開始から３日目で脱毛部位の紅班、脂漏性鱗屑、掻痒が顕著に改善し、抜け毛も気にならなくなった。２週間後には髪質が改善され、毛髪が黒く、太く、濃くなり増毛してきた。そこで、この被験者の、Ｍ型部にもＢＮＰゲル剤を１日２回で２０日間塗布したところ、硬毛が発毛し、Ｍ型部においても毛髪の伸張促進が確認された。この被験者は、現在もBNPゲル剤による治療を継続中である。
症例B１２
　被験者は６２歳の男性で、５０歳頃から頭頂部が薄毛になり、脱毛部位の頭皮に、掻痒を伴う粃糠様鱗屑と紅班がみられる。この被験者は批糠性脱毛症の合併している男性型脱毛症である。Hamilton-Norwood分類ではＩＩＩ vertex型に属する。この被験者の父と弟も、男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト２＋、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ１＋、ブタクサ２＋であり、アトピー性皮膚炎と気管支喘息に罹患している。弟がアトピー性皮膚炎、子供はアレルギー性鼻炎の既往がある。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位全体に５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を朝と晩２回、３週間塗布したところ、ＢＮＰゲル剤の塗布開始から３日目で抜け毛が顕著に減少し、紅班、脂漏性鱗屑も改善した。３週目には毛が濃くなって、増毛し、客観的にも薄毛が改善された（図２９を参照）。
　次に、ＢＮＰゲル剤の塗付を３週間で終了し、その翌日から５０μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、この被験者は、脂漏性鱗屑と紅班が出現し、かゆみも出てきたので１週間で塗布を中止した。
　そこで、その翌日から、再度５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、ＡＮＰゲル剤による脂漏性鱗屑、紅班、かゆみが嘘のように、抜け毛が減少し、かゆみと脂漏性鱗屑も改善し、毛が太く、濃くなって、伸長し増毛した。この被験者は、アトピー性皮膚炎を合併しているため体は痒いのに、頭皮には痒未を生じなかった。この被験者は、ＢＮＰゲル剤の塗布を２週間で終了した後も２ヶ月間は抜け毛が少ないままで、洗髪時のタオルに付く毛が１、２本くらいであった。しかし、ＢＮＰゲル剤の塗布を２週間で終了した後、２ヶ月すると再び抜け毛が増えてきたので、こんどは５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、抜け毛が顕著に減少し、紅班、脂漏性鱗屑も改善し、痒みも生じなくなった。ＣＮＰゲル剤の塗布開始から３週目には毛が太く濃くなって伸長し、増毛した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
症例Ｂ１５
　被験者は４４歳の男性で、３０歳代後半からＭ型の男性型脱毛症になった。Hamilton-Norwood分類ではＩＩＩ型に属する、いわゆるＭ型の脱毛症例である。この被験者の父も男性型脱毛症である。
　この被験者の前頭部に１００μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、５日後にはＭ型の薄毛部分に黒い硬毛の発毛が見られるようになり、２週間目にはより顕著になった（図４０）。
　ＢＮＰゲル剤の塗布を２週間で終了し、その５日後から５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で１週間塗布したところ、さらに抜け毛が減って洗髪時の脱毛が１～２本に減少するとともに、髪の毛がより太くなった。この被験者は、多忙のため、塗布を中止して３週間経過した時点においても、確かに塗布前より増毛状態が維持された。
症例Ｂ１６
　被験者は４６歳の男性で、３０歳代後半から前頭部が薄毛になり、４０歳を過ぎてから頭頂部も薄毛になった。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＶ型に属する、この被験者の父と母方の祖父も男性型脱毛症である。
　この被験者の前頭部および頭頂部に１００μg／gのＢＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布したところ、頭頂部に黒い硬毛の発毛が顕著に見られ、毛髪のボリューム感が増し、頭頂部の脱毛範囲が縮小した。この時点での頭頂部の脱毛範囲は、４ｃｍ　ｘ　３．４ｃｍであった（図４１）。
　そこで、１００μg／gのＢＮＰゲル剤の塗布を３週間で終了し、その翌日から２００μg／gのＢＮＰゲル剤の１日２回塗布に変更して２週間塗布したところ、さらに増毛、育毛して、脱毛範囲は２．５ｃｍ　ｘ　２．４ｃｍに縮小した。また、１００μg／gのＢＮＰゲル剤の塗布でははっきりとした改善が認められなかった前頭部の毛髪が、２００μg／gのＢＮＰゲル剤の２週間塗布によって、太く、濃くなって、硬毛の数がふえた（図４１）。
１１．ＣＮＰ軟膏剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ軟膏剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０（症例Ｃ１６～Ｃ１７）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
症例Ｃ１６
　被験者は５６歳の男性であり、４０歳代から頭頂部から前頭部にかけて薄毛で軟毛になっている、男性型方脱毛症である。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＶａ型に属する、いわゆるＭ型の脱毛部位とＯ型の脱毛部位をともに有する症例である。この被験者は、以前、1%ミノキシジルを何年も塗布したが効果がなく、最近では赤くなり掻痒も伴うようになったので使用をやめたという。この被験者の場合、脱毛部位の頭皮に紅班、鱗屑などの炎症症状は出ずに薄毛になったという。この被験者は、父、父方の祖父が男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト－、ダニ1＋、スギ－、カモガヤ－、ブタクサ－であった。
　この被験者の頭頂部および前頭部の脱毛部位全体に１００μg／gのＣＮＰ軟膏剤を朝と晩の２回塗布したところ、塗布開始から２週間目以降に抜け毛が減り、目でみてもわかるだけの改善効果が見られ、軟毛が濃くなり、塗布開始から４週間経過時には、明らかに軟毛が伸びて濃くなった（図３０－１およびぞ３０－２を参照）。この被験者は、ＣＮＰ軟膏剤による治療を８週間継続した後に終了したところ、塗布中止から３ヶ月後以降、徐々に脱毛治療効果が失われた。
　そこで、この被験者の頭頂部および前頭部の脱毛部位全体に５０μg／gのＢＮＰゲル剤を１日１回で１月間塗布したところ、細い毛が黒く太い毛髪になり、抜け毛も減少した。
　５０μg／gのＢＮＰゲル剤の塗布開始から２月経過した日から、２００μg／gのＢＮＰゲル剤の１日１回塗布に変更したところ、１週間塗布継続した時点で、５０μg／gのＢＮＰゲル剤のときよりも、毛が立ってきて毛髪の伸張速度が早まった。この被験者は、５年前からは毛染めしないと白髪であったが、ＢＮＰゲル剤を塗布した部分である前頭部のほとんど全部に黒い毛が増毛して伸張した。
症例Ｃ１７
　被験者は５９歳の男性であり、頭頂部から前頭部にかけて薄毛になっている、男性型脱毛症である。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＶＩＩ型に属する、いわゆるＭ型の脱毛部位とＯ型の脱毛部位をともに有する症例である。この被験者の場合、脱毛部位の頭皮に紅班、鱗屑、掻爬痕を伴い、掻痒感が強い。この被験者の父、祖父も男性型脱毛症である。この被験者のスクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ3＋、スギ－、カモガヤ2+、ブタクサ2+であった。この被験者は、以前、ステロイドを処方されて７ヶ月外用を継続したが、わずか１時間くらいでまた掻痒感が再燃して炎症がおさまらず、改善しなかった。
　この被験者の脱毛部位全体に５0μg／gのCNP軟膏剤を１日２回、１週間塗布したところ、掻痒が治まり、頭皮の紅班、掻爬痕が消失し、それに伴い頭頂部、頭頂部に短い毛の発毛がみられた（図３１を参照）。この被験者は、現在もＣＮＰ軟膏剤による治療を継続中であり、本願出願時現在、ＣＮＰ軟膏剤を１４日間塗布継続している。
１２．ＣＮＰゲル剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０－２（症例Ｃ２４、Ｃ３７～Ｃ３９）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
症例Ｃ２４
　被験者は４８歳の男性で、男性型脱毛症である。この被験者は、５年前から前頭部の生え際がＭ型に後退して軟毛化するとともに、頭頂部が薄毛になった。Hamilton-Norwood分類ではＩＩＩ vertex型に属する。この被験者に薄毛の家族はいない。
　この被験者の頭頂部に５０μg／gのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布したところ、抜け毛が減り、毛が太くなり、毛髪数も増加した（図４２）。
　ＣＮＰゲル剤の塗布を１週間で中止した後、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で１週間塗布したところ、さらに抜け毛が減り、髪の毛がより太くなった。また、ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤塗布開始から２週間後にはＭ型部でも発毛が観察された。
　その後３週間の休薬期間ののち、５％ミノキシジル溶液を塗布した後、１００μg／gのＣＮＰゲル剤を重層塗布をしたところ、刺激症状も無く、M型部でも頭頂部でも重層塗布開始から１週経過以降、徐徐にではあるが毛が太くなり硬毛の育毛がみられた。
症例Ｃ３７
　被験者は４３歳の男性で、４０歳代になってから前側頭部、頭頂部が薄毛になっている、男性型方脱毛症である。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＶ型に属する、いわゆるＭ型の脱毛部位とＯ型の脱毛部位をともに有する症例である。
　この被験者の前頭部および頭頂部に１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、抜け毛が減って洗髪時でも１０本程度になり、髪質が細かったのが太くなって伸長し、頭頂部の薄毛が改善され、地肌が透けて見えずらくなった。
症例Ｃ３８
　被験者は３３歳の男性で、２０歳代後半から、髪質が縮毛で細くなってきて、３０歳代になってからは男性型脱毛症になった。Hamilton-Norwood分類ではＩＩＩ vertex型に属し、頭頂部が薄毛になり前側頭部が脱毛している、いわゆるＭ型脱毛症が見られる。この被験者の父、母方の祖父も男性型脱毛症である。
　この被験者の前頭部に５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布したところ、抜け毛が減って、枕に髪の毛が付かなくなった。２週間目にはこの被験者の頭頂部に増毛が確認され、軟毛が太く、濃くなった。この被験者は、自覚的には仕事で冷凍庫に入った時、頭皮に冷気がしみなくなったという。この被験者は、Ｍ型の薄毛部分でも軟毛が太くなり、伸張した。その後も塗布を継続したところ、この被験者は、２ヶ月経過後には頭頂部はかなり硬毛の数が増えて伸長し、増毛し、薄毛が目立たなくなった。Ｍ型の薄毛部分でも頭頂部よりは毛が細いが、軟毛ではない硬毛が増加し、伸びて長毛が増えてた。
　その後、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で２週間塗布したところ、頭頂部ではさらに増毛し、Ｍ型部分では毛が伸張し、太くなったが、ステロイドの副作用とみられる毛膿炎が併発した。
症例Ｃ３９
　被験者は３4歳の男性で、２０歳代後半から、薄毛になり、男性型脱毛症になった。Hamilton-Norwood分類ではＶ型に属し、頭頂部が薄毛になり前側頭部が脱毛している、いわゆるM型脱毛症が見られる。この被験者の父も男性型脱毛症である。この被験者は、１％ミノキシジル溶液を１年間塗布したが効果はなかった。また、この被験者は、ビオチンと漢方薬を内服したが効果がなかった。
　この被験者の前頭部に５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布したところ、頭頂部に増毛が確認され、毛が太く、濃くなった。Ｍ型部でもゆっくりとしたペースで発毛、育毛が観察された。
１３．ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０－３（症例Ｃ２５）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
症例Ｃ２５
　被験者は７５歳の男性で、男性型脱毛症である。この被験者は、５年前から前頭部の生え際がＭ型に後退し、頭頂部が薄毛になり始めた。また、この被験者は、半年前からは鱗屑、紅班、掻痒を伴っており、批糠性脱毛症を合併している。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＶＩ型に属する、いわゆるＭ型脱毛部位とＯ型脱毛部位をともに有する症例である。
　この被験者の前頭部および頭頂部に２５μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で１２日間塗布したところ、抜け毛がほとんどなくなり、鱗屑、紅班は完全に消失した。ＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤の塗布を１２日間で終了したが、塗付終了の１８日後に観察したところ、前頭部の生え際および頭頂部とも髪質が改善し、毛髪が太く長くなるとともに、顕著に増毛した（図４３、図４４）。
１４．ＣＮＰ：クロベタゾール合剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ：クロベタゾール合剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０－４（症例Ｃ２６）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
症例Ｃ２６
　被験者は６１歳の男性で、男性型脱毛症である。この被験者は、前頭部および頭頂部が白髪の混じる薄毛になっており、かゆみと鱗屑を伴っている、批糠性脱毛症を合併している症例である。この被験者の父と父方の祖父、母方の祖父も男性型脱毛症である。この被験者は、気管支喘息を罹患している。この被験者のスクラッチテストの試験結果は、この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＩＶａ型に属する、いわゆるＭ型脱毛部位とＯ型脱毛部位をともに有する症例である。この被験者の前頭部および頭頂部にクロベタゾールプロピオン酸エステルを０．０５％含有する「デルモベートスカルプローション０．０５％（Dermovate Dcalp Lotion 0.05%）」（グラクソ・スミスクライン株式会社）とモメタゾンフランカルボン酸エステルを０．１％含有する「フルメタローション（Fulmeta）」（塩野義製薬株式会社）を９ヶ月間塗布したが、効果は全くみられず、かえって毛髪が薄くなった。
　そこで、この被験者の前頭部および頭頂部に５０μｇ／ｍｌＣＮＰ：２５０μｇ/ｇクロベタゾール合剤を１日２回で１週間塗布したところ、黒い硬毛の発毛が顕著に認められるとともに、掻痒感がなくなり、フケも出なくなった（図４５）。
　５０μｇ／ｍｌＣＮＰ：２５０μｇ/ｇクロベタゾール合剤の塗布を１週間で終了し、その翌日から５０μｇ／ｍｌＢＮＰ：２５０μｇ/ｇクロベタゾール合剤を１日２回塗布したところ、１週間後には黒い硬毛の発毛がさらに顕著になり、２週間後には抜け毛が顕著に減少し、黒い硬毛がとても速いペースで伸長した。
１５．ＣＮＰ：塩化カルプロニウム合剤の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ：塩化カルプロニウム合剤の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０－５（症例Ｃ２７）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
症例Ｃ２７
　被験者は３２歳の男性で、男性型脱毛症である。この被験者は、３０歳になって急に前頭部のＭ型の生え際が薄毛になって後退した。また、来院の６週間前に左側頭部に単発性の円形脱毛症も発症した。この被験者に脱毛症の家族はいない。この被験者は、Hamilton-Norwood分類ではＩＩＩ型に属する、いわゆるＭ型の男性型脱毛症である。
　この被験者の前頭部の男性型脱毛症部分および左側頭部の円形脱毛班に５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、２週間後にはＭ型の生え際部分においても円形脱毛班においても、黒い硬毛の発毛が認められた（図４６）。
　ＣＮＰゲル剤の塗布を２週間で終了し、その翌日からＣＮＰ：塩化カルプロニウム合剤を１日２回塗布したところ、１週間で単剤塗布時より更に多数の黒い硬毛が発毛した。
１６．ＣＮＰゲル剤とミノキシジルの重層塗布の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤とミノキシジルの重層塗布の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０－６（症例Ｃ４０）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
症例Ｃ４０
　症例Ｃ４０は、Ｃ２４と同じ被験者であり、男性型脱毛症の症例である。この症例の詳細は、症例Ｃ２４の症例として記載したとおりである。
　この被験者に５％ミノキシジル溶液を塗布した後、１００μg／gのＣＮＰゲル剤を重層塗布をしたところ、刺激症状も無く、M型部でも頭頂部でも重層塗布開始から１週経過以降、徐徐にではあるが黒い硬毛の育毛がみられた。
１７．ＢＮＰゲル剤とミノキシジルの重層塗布の男性型脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤とミノキシジルの重層塗布の男性型脱毛症に対する治療効果を表１０－７（症例Ｂ２９）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
症例Ｂ２９
　被験者は５２歳の男性で、Hamilton-Norwood分類ではＩＶ型に属する男性型脱毛症である。この被験者は、２３歳頃から前頭部が薄毛になり、現在は、頭頂部も薄毛になっている。この被験者に脱毛症の家族はいない。この被験者は、半夏厚朴湯内服で効果はなかった。
　この被験者の頭頂部の男性型脱毛症部分に１００μｇ／ｇのBＮＰゲル剤を１日２回塗布したところ、２週間後には抜け毛が劇的に減少し、頭頂部の髪の毛が太く、濃くなり、黒い硬毛の発毛が認められた。しかし、その後、BＮＰゲル剤の塗布を３週間中断したところ、髪の毛に腰がなくなって、弾力がなくなった。
　そこで、５％ミノキシジル溶液を塗布した後に１００μg／gのＢＮＰゲル剤を塗付する重層塗布を１週間行なったところ、刺激症状もなく、髪に腰がでてきて、頭頂部の薄毛が改善された。
症例Ｃ３２
　症例Ｃ３２は、男性型脱毛症と脂漏性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ９、Ｂ１１、Ｂ２２と同じ症例である。
　この被験者の頭頂部とＭ型部の薄毛部位に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、塗布開始から３日目で脱毛部位の紅班、脂漏性鱗屑、掻痒が顕著に改善し、抜け毛も気にならなくなった。この被験者は、２週間後には髪質が改善され、太く濃くなり増毛した。この被験者は、Ｍ型部でも塗布２週目になって、軟毛が太く、濃くなって、ゆっくりとではあるが、毛髪の伸長が認められた。
　この被験者の頭頂部の薄毛範囲をもっと縮小できる外用剤を検討するため、頭頂部とＭ型部に５％ミノキシジル溶液を塗布した後に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を重層塗付したところ、重層塗布の開始から１週間経過後には、ＢＮＰ単剤塗布時より、頭頂部の毛が黒く濃くなって増毛した。この被験者は、現在は５％ミノキシジルと１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤の重層塗布治療を継続中である。
１８．ＡＮＰゲル剤の分娩後脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰゲル剤の分娩後脱毛症に対する治療効果を表１０－８（症例Ａ１０）に示す
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
症例Ａ１０
　この被験者は４５歳の女性であり、出産を契機に頭頂部が薄毛になった。
　この被験者の頭頂部に１００μg／gのＡＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布したところ、抜け毛は減らないばかりか頭頂部の脱毛範囲が拡大してしまった。
　そこで、ＡＮＰゲル剤を３週間で終了し、６ヶ月間休薬したのち、頭頂部の脱毛部位に５０μg／gのＢＮＰゲル剤を３～４日に１回の頻度で、３週間塗布したところ、頭頂部の薄毛が、外見的に目に留まらないくらいに増毛した（図４７）。
１９．ＢＮＰゲル剤の分娩後脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の分娩後脱毛症に対する治療効果を表１０－９（症例Ｂ１７）に示す
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
症例Ｂ１７
　症例Ｂ１７は、症例Ａ１０と同じ被験者である。
　ＡＮＰゲル剤の塗布が終了してから６ヶ月後に、頭頂部に５０μg／gのＢＮＰゲル剤を１日３回～４回で３週間塗布したところ、硬毛が増毛して、抜け毛が減少し、薄毛が気にならない程度まで回復した（図４７）。
２０．ＣＮＰゲル剤の分娩後脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤の分娩後脱毛症に対する治療効果を表１１－１（症例Ｃ１８）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
症例Ｃ１８
　被験者は２７歳の女性であり、分娩後脱毛症の患者である。アトピー性皮膚炎の既往があり、アトピー素因のある症例である。この被験者の母は、アレルギー性鼻炎を患っており、この被験者の母も頭頂部が薄い女性型脱毛症である。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト３＋、ダニ３＋、スギ２＋、カモガヤ２＋、ブタクサ２＋であった。この被験者は、７月前の出産を契機に急に髪が抜けてしまった。この被験者は、頭頂部から前頭部にかけて薄毛が目立つ。この被験者は、ステロイドと塩化カルプロニウムを５ヶ月間塗布し続けたが、抜け毛が多いままであり、頭頂部の薄毛は改善されなかった。
　この被験者の頭頂部全体に１００μg／gのCNPゲル剤を１日２回塗布したところ、７日間の塗布で抜け毛が劇的に減り、一日に５～６本くらいしか抜けないくらいに改善し、頭皮の脂漏性も改善した（図３２を参照）。また、前頭部から頭頂部にかけて、短い硬毛が沢山生えてきて、客観的にも頭頂部の薄毛が目立たなくなって、ほぼ正常な状態になった。しかし、CNPゲル剤の塗布を７日間で終了して半年経過して夏になった頃に、また抜け毛が増えて、頭頂部は薄毛になった。
　そこで、今度は１００μg／gのBNPゲル剤を頭頂部全体に１日２回塗布したところ、７日間の塗布で抜け毛が劇的に減り、短毛の硬毛が沢山発毛してきた。BNPゲル剤の塗付を７日間で終了したが、その後半年間、再発していない。
２１．ＢＮＰゲル剤の女性型脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の女性型脱毛症に対する治療効果を表１１－２（症例Ｂ１８～Ｂ２０、Ｂ２７）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
症例Ｂ１８
　被験者は５６歳の女性であり、女性型脱毛症の患者である。この被験者は、切れ毛と抜け毛が多く、正中線を中心としたびまん性の脱毛が認められた。この被験者の父、祖父、兄は男性型脱毛症である。
　この被験者の頭頂部に５０μg／gの濃度のＢＮＰゲル剤を塗布したところ。塗布開始から２週間後位から、発毛と育毛が顕著に認められ、塗布中はシャンプー時の手に付く抜け毛の数が１０本程度に減少した。この被験者は、最終的に地肌が見えないくらいに増毛した。その後、４ヶ月外用していなくても硬毛のままで抜け毛が少ない状態が維持できている。
症例Ｂ１９
　被験者は５９歳の女性であり、女性型脱毛症の患者である。この被験者は５０代になって前頭部の分け目部分の薄毛が目立つようになった。
　そこで、１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、増毛し正常と言える程度にまで薄毛が目立たなくなったので、塗布を終了した。
　しかし、半年後に、前頭部の分け目部分の薄毛が再び目立つようになったので、今度は５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布したところ、薄毛が気にならない程度まで増毛した（図４８）。
　そこで、さらに、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で塗布したところ、１週間の間は抜け毛の増えない状態が維持され痒くもならなかったものの、２週間目には軽度の紅班が見られるとともに、やや頭皮が見えるようになった。そこで、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤の塗布を１０日間？で中止して翌日から１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤に変更したところ、１日２回１週間の塗布で再び増毛した。
　しかし、１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤の塗布を１週間で終了し、１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布したところ、軽度の紅班が出現し頭皮が透けて見えるようになり塗布前より薄毛になった。
症例Ｂ２０
　被験者は５０歳の女性であり、女性型脱毛症の患者である。この被験者は、頭頂部から前頭部にかけて数年前から薄毛になって、分け目が拡大してきた。この被験者の母も女性型脱毛症であり、父は男性型脱毛症である。
　この被験者の頭頂部に１２００μｇ／ｍｌのベタメタゾン吉草酸エステルと１０００μｇ／ｍｌのゲンタマイシン硫酸塩とを含有する「デルモゾールＧローション（Dermosol-G Lotion）」（岩城製薬株式会社）を８週間塗布し続けたが、薄毛は全く改善されなかった。
　そこで、この被験者の頭頂部に５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布したところ、１週間で抜け毛が３分の１くらいに減少し、２週間後には薄毛が目立たなくなった（図４９）。ＢＮＰゲル剤の塗布を２週間で中止した後、１月くらいは抜け毛が少ない状態で維持されたが、１月後から抜け毛が再び増加してきた。
　そこで、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、ＢＮＰゲル剤の場合と同様に抜け毛が３分の１くらいに減少し、２週間後には薄毛が目立たなくなった。
　さらに、ＣＮＰゲル剤の塗布を２週間で中止して、その２週間後に５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で２週間塗布したところ、抜け毛が減少した状態が維持された。５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤の塗布を２週間で中止した後２週間経過しても薄毛は目立たず正常といえる状態を保った。
症例Ｂ２７
　被験者は６６歳の女性であり、６５歳から薄毛になった。頭皮の脂漏性鱗屑が目立つ脂漏性脱毛症を合併した女性型脱毛症である。この被験者は、頭頂部から前頭部、左M型部にかけて薄毛でかなり地肌が透けてみえている。この被験者は、抜け毛が非常に多く、触っただけで直ぐにぬける状態であった。この被験者の父および兄が男性型脱毛症である。
　この被験者の頭頂部に５０μg／gの濃度のＢＮＰゲル剤を１日２回で塗布したところ塗布開始から４～５日位で発毛と育毛が認められ、頭皮脂漏性鱗屑は顕著に改善された。塗布前は触っただけでも大量に抜けていたこの被験者の抜け毛が減少した。この被験者は、５０μg／gの濃度のＢＮＰゲル剤の塗布開始から２１日後には地肌が見えないくらいまでに薄毛が目立たなくなった。
２２．ＣＮＰゲル剤の女性型脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤の女性型脱毛症に対する治療効果を表１２（症例Ｃ１９、Ｃ２８およびＣ２９）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
症例Ｃ１９
　被験者は５６歳の女性であり、女性型脱毛症の患者である。アトピー性皮膚炎の既往があり、この被験者の母もアレルギー性鼻炎を患っている、アトピー素因のある症例である。この被験者の父は男性型脱毛症であり、この被験者の母は女性型脱毛症である。スクラッチテストの結果は、ハウスダスト2+、ダニ2+、スギ1+、カモガヤ1+、ブタクサ1+であった。この被験者は、１０年前から頭頂部が薄毛になってきている。この被験者は、ステロイドと塩化カルプロニウムの外用では効果がみられなかった。
　この被験者の頭頂部および頭頂部の薄毛部分に１００μg／gのCNPゲル剤を１日２回塗布したところ、４日間の塗布で抜け毛が減り、前頭部と頭頂部に新たな硬毛の発毛が見られ、頭皮の分け目が広がらなくなった（図３３を参照）。しかし、CNPゲル剤の塗布を２週間で終了したところ、塗付終了から２週間程度で、再び前頭部と頭頂部の頭皮に軽度の紅班と鱗屑が出現して薄毛になった。
　そこで今度は５０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で３週間塗布したところ、軟毛が太くなって、発毛がみられ、薄毛が改善された。しかし、ＢＮＰゲル剤の塗付を３週間で終了したところ、塗付終了から１ヶ月間程度で、再び前頭部と頭頂部の頭皮に軽度の紅班と鱗屑が出現して薄毛になった。
　そこで、５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回で１週間塗布したところ、軟毛が太くなって、薄毛が改善された。
症例Ｃ２８
　被験者は６２歳の女性であり、女性型脱毛症の患者である。この被験者は、２０１１年３月１１日の東日本大震災後の４月頃から頭皮がかさついてきて前頭部から頭頂部にかけて薄毛になった。この被験者の父は、３５歳くらいから男性型脱毛症のため全頭脱毛状態になっている。
　この被験者の前頭部および頭頂部に５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日１回～２回で２週間塗布したところ、抜け毛が減少し、前頭部から頭頂部にかけて増毛が顕著にみられた。さらに２週間ＣＮＰゲル剤の塗布を継続したところ、ほとんど薄毛がわからないくらいまで増毛した（図５０）。
　塗布中止後１月で、また少し薄毛が目立ってきたので、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤１日２回２週間塗布したところ、増毛状態が維持された。
症例Ｃ２９
　被験者は６０歳の女性であり、女性型脱毛症の患者である。この被験者は、１年前から鱗屑と掻痒が出現し、前頭部の生え際が薄毛になった。
　そこで、この被験者の前頭部に５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、毛髪の分け目が広がって頭皮が透けて見えることがなくなる程度まで増毛した。ＣＮＰゲル剤の塗布を中止した後も６週間後においても効果は持続し、頭皮が透けて見えることはなかった。
２３．ＡＮＰゲル剤の脂漏性脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰゲル剤の脂漏性脱毛症に対する治療効果を表１３（症例Ａ１１、Ａ１２）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
症例Ａ１１
　症例Ａ１１は、男性型脱毛症と脂漏性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ８、Ｂ８と同じ症例である。この症例は、その詳細を症例Ａ８、Ｂ８の症例として記載したとおりであり、頭頂部の脱毛部位全体に１００μｇ/ｇのＡＮＰゲル剤を朝と晩２回、塗布したところ、２日目には強いかゆみが出て、抜け毛も増えて、脱毛範囲も拡大し、頭皮の脂漏性の増悪と紅班が出現し発毛は観察されなかった。
症例Ａ１２
　症例Ａ１２は、男性型脱毛症と脂漏性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ９、Ｂ１１と同じ症例である。この症例は、その詳細を症例Ａ９、Ｂ１１の症例として記載したとおりであり、頭頂部の脱毛部位に１００μg／gのＡＮＰゲル剤を朝と晩の２回、４日間塗布したが、紅班と脂漏性鱗屑の改善はみられず、脱毛症の改善効果もみられなかった。
２４．ＢＮＰゲル剤の脂漏性脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の脂漏性脱毛症に対する治療効果を表１４（症例Ｂ２１、Ｂ２２）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
症例Ｂ２１
　症例Ｂ２１は、男性型脱毛症と脂漏性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ８、Ｂ８と同じ症例である。この症例は、その詳細を症例Ａ８、Ｂ８の症例として記載したとおりである。
　この被験者の頭頂部の脱毛部位全体に５０μg／gのＢＮＰゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、ＢＮＰゲル剤の塗布開始から１週間目で脱毛部位の紅班、脂漏性鱗屑、掻痒が顕著に改善し、抜け毛も気にならない程度に減少し、客観的にも頭頂部で毛が太くなり、硬毛の数が増えて薄毛が改善された。
　この被験者へのＢＮＰゲル剤の塗付を３週間で終了したところ、２ヶ月で頭頂部のボリューム感が減少してかゆみがでてきた。
　そこで、頭頂部に５％ミノキシジル溶液を塗布した後に１００μg／gのＢＮＰゲル剤を重層塗布したところ、ＡＮＰゲル剤を塗布した時のような刺激症状はなく、重層塗布の開始から１週間経過後に、抜け毛が減少して痒みがなくなり、発毛効果がみられた。この被験者は、現在は５％ミノキシジル溶液と１００μg／gＢＮＰゲル剤の重層塗布治療を継続中である。
症例Ｂ２２
　症例Ｂ２２は、男性型脱毛症と脂漏性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ９、Ｂ１１と同じ症例である。この症例は、その詳細を症例Ａ９、Ｂ１１の症例として記載したとおりである。
　この被験者の頭頂部とＭ型部の薄毛部位に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を朝と晩の２回塗布したところ、塗布開始から３日目で脱毛部位の紅班、脂漏性鱗屑、掻痒が顕著に改善し、抜け毛も気にならなくなった。この被験者は、２週間後には髪質が改善され、太く濃くなり増毛した。この被験者は、Ｍ型部でも塗布２週目になって、軟毛が太く、濃くなって、ゆっくりとではあるが、毛髪の伸長が認められた。
　この被験者の頭頂部の薄毛範囲をもっと縮小できる外用剤を検討するため、頭頂部とＭ型部に５％ミノキシジル溶液を塗布した後に１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を重層塗付したところ、重層塗布の開始から１週間経過後には、ＢＮＰ単剤塗布時より、頭頂部の毛が黒く濃くなって増毛した。この被験者は、現在は５％ミノキシジルと１００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤の重層塗布治療を継続中である。
２５．ＡＮＰゲル剤の批糠性脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰゲル剤の批糠性脱毛症に対する治療効果を表１５（症例Ａ１３）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
症例Ａ１３
　症例Ａ１３は、円形脱毛症と批糠性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ６、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ３０と同じ症例である。ただし、ＣＮＰ軟膏剤は頭頂部に塗布した。この症例は、その詳細を症例Ａ６、Ｃ３、Ｃ４の症例として記載したとおりでああり、１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を２週間塗布しても効果はなく、かさかさした鱗屑が増加して掻痒があり、脱毛範囲がむしろ拡大してしまった。
２６．ＡＮＰ軟膏剤の批糠性脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰ軟膏剤の批糠性脱毛症に対する治療効果を表１５（症例Ａ１４）に示す。
症例Ａ１４
　症例Ａ１４は、円形脱毛症と批糠性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ１、Ｃ５、と同じ症例である。ただし、ＣＮＰ軟膏剤は２週間の休薬期間をおいた後に塗布した。この症例は、その詳細を症例Ａ１、Ｃ５の症例として記載したとおりであり、１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回３週間塗布したところ、軟毛の発毛がみられたが、頭皮の紅斑と批糠性落屑は軽快せず、掻痒もあった。
２７．ＢＮＰゲル剤の批糠性脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の批糠性脱毛症に対する治療効果を表１６（症例Ｂ２３、Ｂ２８）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
症例Ｂ２３
　被験者は８１歳の男性であり、３年前から前頭部から頭頂部にかけて薄毛になった。頭皮には粃糠性鱗屑がみられる、老人性脱毛症と批糠性脱毛症の合併症例である。
　この被験者の前頭部および頭頂部に、５０μg／gのＢＮＰゲル剤を２週間塗布した後、１週間の休薬期間をおいて、２００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日１回で５日間塗布したところ、批糠性落屑が軽快し、軟毛が硬毛化して黒々としてきて、薄毛は大幅に改善された（図５１）。
症例Ｂ２８
　被験者は５９歳の男性であり、批糠性脱毛症である。この被験者は、前頭部から頭頂部にかけてほとんど毛がないくらいの薄毛状態である。２年前から薄毛になり、１年半の間、０．０５ｇ／ｍｌのミノキシジルを含有するリアップＸ５（商標）を１日２回塗布したが、フケがひどくなって、痒みを生じ、４ヶ月前から抜け毛と薄毛が急激に増悪した。この被験者は、洗髪時に、頭皮の鱗屑に髪の毛が大量に付着して抜ける状態であった。
　そこで、この被験者の前頭部および頭頂部に２０μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日２回で７日間塗布したところ、効果は非常に良く、かゆみもなくフケも生じなくなるとともに、洗髪時の抜け毛も数本抜ける程度に減少した。また、ＢＮＰゲル剤の塗布によって、前頭部および頭頂部に厚く堆積した鱗屑が消失し、かなり明らかな発毛および増毛が前頭部から頭頂部にかけて認められた（図５３）。
２８．ＣＮＰゲル剤の批糠性脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤の批糠性脱毛症に対する治療効果を表１７（症例Ｃ３０、Ｃ３１）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
症例Ｃ３０
　症例Ｃ３０は、円形脱毛症と批糠性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ６、Ｃ３、Ｃ４、Ａ１３と同じ症例である。ただし、ＣＮＰ軟膏剤は右前頭部に塗布した。この症例は、その詳細を症例Ａ６、Ｃ３、Ｃ４の症例として記載したとおりであり、１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤の１日２回３週間の塗布によって塗布中止後も順調に回復し、塗布中止から８ヶ月経過後も塗布部位に再燃はみられていない。
症例Ｃ３１
　被験者は４２歳の男性であり、批糠性脱毛症の患者である。３０歳代後半から前頭部と頭頂部が薄毛になった。２年前から抗真菌剤であるケトコナゾールを２％含有する「外用ニトラゼンクリーム２％（Nitrazen Cream 2%）」（岩城製薬株式会社）および１．２ｍｇ／ｇの合成副腎皮質ホルモンであるベタメタゾン吉草酸エステルと１ｍｇ／ｇの抗生物質であるゲンタマイシンとを含有する「ベトノバールＧクリーム（Betnoval G Ointment Cream）」（佐藤製薬株式会社）を塗り続けてきたが全く効果はなかったのみならず、１年前からはフケが厚く付着し、薄毛もさらに悪化した。
　そこで、この被験者の前頭部と頭頂部に１００μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で２週間塗布したところ、厚く固着した鱗屑がかなり消失し、頭頂部では増毛し始めた（図５２）。
２９．ＣＮＰ軟膏剤の批糠性脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰ軟膏剤の批糠性脱毛症に対する治療効果を表１８（症例Ｃ３３）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
症例Ｃ３３
　症例Ｃ３３は、円形脱毛症と批糠性脱毛症の合併症例であり、症例Ａ６、Ｃ３、Ｃ４、Ａ１３、Ｃ３０と同じ症例である。ただし、ＣＮＰ軟膏剤は右前頭部に塗布した。この症例は、その詳細を症例Ａ６、Ｃ３、Ｃ４の症例として記載したとおりであり、１００μｇ／ｇのＣＮＰ軟膏剤の１日２回２週間塗布することにより、はっきりとした発毛がみとめられ、頭皮の紅斑、鱗屑も消失した。
３０．ＡＮＰゲル剤の老人性脱毛症に対する治療効果
　ＡＮＰゲル剤の老人性脱毛症に対する治療効果を表１９（症例Ａ１５）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
症例Ａ１５
　被験者は７４歳の男性であり、フケがあり、抜け毛が多く、頭部全体が薄毛になっており、白髪が目立つ、老人性脱毛症である。また、この被験者は、頭皮に強い痒みがあり、フケが多く、抜け毛も多い。
　この被験者の頭頂部に１００μｇ／ｇのＡＮＰゲル剤を１日２回で１週間塗布したところ、紅班、鱗屑、掻痒が増悪し、増毛効果はなく、むしろ脱毛が増えた（図５４）。
　そこで、ＡＮＰゲル剤を１週間で中止し、翌日から５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回で塗布したところ、２日間の塗布で、紅班、鱗屑、掻痒が軽快した。その後さらに４週間の期間、５０μｇ／ｇのＣＮＰゲル剤を１日２回塗布し続けたところ、特に前頭部に明らかな増毛が見られるようになり、抜け毛がなくなった（図５４）。また、生えてきた毛髪は黒い硬毛であり、強くこすっても抜けなくなった。７４歳という高齢でもＣＮＰゲル剤によって増毛効果がみられた事は驚きであった。
３１．ＢＮＰゲル剤の老人性脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の老人性脱毛症に対する治療効果を表２０（Ｂ２４）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
症例Ｂ２４
　症例Ｂ２４は、老人性脱毛症と批糠性脱毛症の合併症例であり、症例Ｂ２３と同じ症例である。そのため、この症例は、その詳細を症例Ｂ２３として記載したとおりである。
　この被験者の前頭部および頭頂部に２００μｇ／ｇのＢＮＰゲル剤を１日１回で５日間塗布したところ、批糠性落屑が軽快し、豊かな黒い硬毛が生え、薄毛は大幅に改善された（図５１）。塗布前までは、白髪がほとんどであったが、塗布後に発毛して来た毛髪は黒い毛であった。
３２．ＣＮＰゲル剤の老人性脱毛症に対する治療効果
　ＣＮＰゲル剤の老人性脱毛症に対する治療効果を表２１（症例Ｃ３４）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
症例Ｃ３４
　被験者は７０歳の女性であり、６８歳から頭頂部が薄毛になった。被験者によれば、薄毛となった頭頂部の皮膚が萎縮していて触れないくらい痛いという。そこで、５０μｇ／ｇの濃度のＣＮＰゲル剤を１日２回で３日間塗布したところ、頭皮の痛みが緩和し、抜け毛が少なくなった。その後、さらに３日間塗布を継続したところ、頭皮の紅班は消失し、掻痒、痛みも自覚されなくなって増毛が認められた。
　なお、この時点で１２００μｇ／ｍｌのベタメタゾン吉草酸エステルと１０００μｇ／ｍｌのゲンタマイシン硫酸塩とを含有する「デルモゾールＧローション（Dermosol-G Lotion）」（岩城製薬株式会社）のみに変更したところ、３日後には頭頂部の皮膚がピリピリするようになって、軽度紅班が出現し再び薄毛になった。
　そこで、１００μｇ／ｇの濃度のＢＮＰゲル剤を１日１回で１週間塗布したところ、頭頂部の紅班が消失し、増毛して薄毛が目立たなくなった。
　さらに、５０μｇ／ｇＢＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１週間塗布したところ、デルモゾールＧローションだけの塗布で出現した頭頂部の紅班と薄毛化の症状は出現せず、塗布開始から３週間経過しても増毛した状態が維持された。
３３．ＢＮＰゲル剤の癌化学療法剤性脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の癌化学療法剤性脱毛症に対する治療効果を表２２（症例Ｂ２５）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
症例Ｂ２５
　被験者は５４歳の女性である。被験者は悪性リンパ腫と診断され、２０１１年４月から９月までの期間にＲ－ＣＨＯＰ療法を６クール受けた。なお、Ｒ－ＣＨＯＰ療法とは、複数の化学療法剤を用いたカクテル療法の一種であり、１日目にヒトＢ細胞表面抗原であるＣＤ２０に対するマウス－ヒト・キメラモノクローナル抗体であるリツキシマブの点滴静注を受け、２日目には、合成副腎皮質ホルモン剤であるプレドニゾロンの錠剤の毎食後内服と、微小管重合阻害剤であるビンクリスチンの静注と、ＤＮＡとＲＮＡの合成阻害剤であるドキソルビシンの静注と、ＤＮＡ合成阻害剤のプロドラッグであるシクロフォスファミドの静注を受け、３日目～６日目には、プレドニゾロンの錠剤のみを毎食後内服し、７日目～２１日目は休薬期間とする投与スケジュールを１クールとして、この投与サイクルを繰り返す治療法である。被験者は、第１クール中の２週目から髪が抜け始め、第４クールが終了する７月には全部ぬけてしまった。９月に治療が終了してから徐々に髪が生え始めたものの、生えてきたのは真白い白髪であり、左側生え際部分は後退して非常に薄くなってしまった。
　この左側生え際部分に１００μｇ／ｇの濃度のＢＮＰゲル剤を１日２回、１週間塗布したところ、２週間後には白い産毛のような薄毛状態だったところに黒い硬毛が生えてきて、徐々に増毛し、Ｍ型に後退していた生え際部分に黒髪が丸く生えそろって見えるようになった。左側生え際M型部位のＢＮＰゲル剤塗布部位では、発毛した毛はすべて黒い毛であった。その後３ヶ月間塗布していないが抜け毛の再発と白髪化は見られない。
３４．ＣＮＰゲル剤の癌化学療法剤性脱毛症に対する治療効果
　ＢＮＰゲル剤の癌化学療法剤性脱毛症に対する治療効果を表２３（症例Ｃ３５）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
症例Ｃ３５
　被験者は４７歳の女性である。被験者は２００９年１１月に子宮体部癌の切除手術を受けた後、癌化学療法剤であるシスプラチンによる治療を６クール受け、２０１０年３月に癌化学療法を終了した。被験者はシスプラチンによる治療に伴って全頭脱毛になったのち、シスプラチンによる治療が終了後ほぼ１年経過した２０１１年５月頃から細くて柔らかい短い毛が生えてきたものの前頭部から頭頂部にかけては薄毛の状態にまでしか回復しなかった。これに対し被験者は、塩化カルプロニウムを６ヶ月間塗布したが、効果はみられなかった。
　そこで、塩化カルプロニウムの塗布を中止した。中止２ヶ月後から５０μｇ／ｇの濃度のＣＮＰゲル剤を１日２回、６週間にわたって前頭部から頭頂部に塗布したところ、前頭部から頭頂部にかけて、髪の毛の本数も増えてかなりの増毛が認められ、毛が太くなって、毛髪伸張が確認されるようになった（図５６－１）。
　ＣＮＰゲル剤の塗布を６週間で終了し、その３週間後からＣＮＰ：ベタメタゾン：ゲンタマイシン合剤を１日２回で２週間塗布したところ、さらに増毛した。
　さらに、この時点で、左側頭部に円形脱毛症が新生したため、５０μｇ／ｇＣＮＰ：６００μｇ／ｍｌベタメタゾン：５００μｇ／ｍｌゲンタマイシン合剤を１日２回塗布したところ、２週間で発毛が確認され、３週間後には顕著な硬毛の発毛が確認された（図５６－２）。
症例試験結果のまとめ
　上記試験例から明らかなとおり、本発明の脱毛症治療剤による脱毛の回復率は非常に高く、その発毛促進効果発現までの期間は短かった。本発明の脱毛症治療剤を１週間から２週間塗布することにより、発毛が確認できる場合がほとんどであり、3週目には明らかな発毛がみられた。また、本発明の治療剤は、白髪を黒髪に回復させ、批糠性脱毛症患者のフケを減少させ、脂漏性脱毛症患者の脂漏性頭皮を改善した。
　本発明の脱毛症治療剤は、ＣＮＰまたはＢＮＰを有効成分とする場合には、治療効果が顕著であり、1日2回、１週間の塗布で、ほぼ確実に発毛し、2週間の塗布で硬毛となり、４週間の塗布で地肌が見えにくくなった。さらに特筆すべきは軟毛が生えてきた後は塗り続ける必要がなく、軟毛が濃く太くなって硬毛化して伸びつづけたことである。
　特に、ＣＮＰを有効成分とする本発明の脱毛症治療剤は、ＢＮＰを有効成分とする場合よりも、確実に脱毛部位の炎症を抑えることができて、抜け毛の量が１日から数日で劇的に減少しより早く発毛が生じた。一方、ＢＮＰを有効成分とする本発明の脱毛症治療剤は、黒い硬毛が発毛する場合が多いことが特徴であった。また、本発明の脱毛症治療剤は、ＡＮＰを有効成分とする場合には、頭皮に紅班、鱗屑、脂漏性の落屑などが見られない脱毛症に限って有効であったが、紅班やかゆみが出て、塗布前よりも悪化してしまう場合が多かった。
　さらに、本発明の脱毛症治療剤は、円形脱毛症、男性型脱毛症に対して著効を示すとともに、脂漏性脱毛症および粃糠性脱毛症の炎症を抑えて発毛させることができ、フケを劇的に減少させ、かゆみも抑えることができた。また、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症においても毛髪の再生を促し、さらには癌化学療法剤性脱毛症においても黒髪の発毛を促すことが確認された。
　本発明の脱毛症治療剤は、男性型脱毛症、女性型脱毛症、脂漏性脱毛症、批糠性脱毛症および老人性脱毛症においても改善効果の持続期間が長く、少なくとも塗布終了後も２ヶ月以上に渡って塗布部位に脱毛が再燃することはなかった。
　これらの治療効果は男性型脱毛症の治療においてフィナステリドの内服を１年間続けた後に中止した群では、改善効果が消失し男性型脱毛症が進行してしまうこととは対照的な、本発明に顕著な効果であった。すなわちフィナステリドの効果が内服期間だけにみられるのに比し、本発明の脱毛症治療剤の外用を１～３週間塗布することにより、使用中止後も約２ヶ月間、改善された発毛状態が維持された。本発明の脱毛症治療剤の塗布中止から３ヶ月経過した以降には、もとの脱毛状態にもどってしまうこともあったが、その場合でも、再び本発明の脱毛症治療剤を塗布することにより、副作用なく、前回と同じ黒い硬毛が発毛した。
さらに、円形脱毛症および癌化学療法剤性脱毛症については、本発明の脱毛症治療剤の外用を１～３週間塗布することにより、使用中止後も発毛状態は改善しつづけて治癒し、塗布部位に脱毛症は再燃しなかった。
　またBNPとCNPでは塗布による局所の刺激症状、皮膚萎縮、掻痒感などの有害事象は全くみとめらず、全身の副作用もみとめられなかった。
　本発明の脱毛症治療剤は、円形脱毛症、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症および癌化学療法剤性脱毛症の治療に顕著な効果を奏することが確認されたことから、これらについての治療に有効であるばかりでなく、凡そ全ての脱毛症治療に有効であることが実質的に証明された。
　すなわち前記各脱毛症は、それぞれに発症機序が全く異なるところ、これらの異なる様々な脱毛症に有効であることからみて、脱毛症全般の治療に有用であることは明らかだからである。
　また、本明細書に開示されるとおり、本発明の脱毛症治療剤の有効性が確認された被験者は、被験者本人または被験者の血縁家族に免疫疾患の既往もしくは合併を有する被験者も、有さない被験者もともに多数含んでいることからみて、本発明の脱毛症治療剤は、免疫疾患の遺伝的背景、既往または合併症を有する対象に対しても、有さない対象に対しても、同様に有用である。さらに、被験者のアレルギー性素因との関係についても、本発明の脱毛症治療剤の有効性は、その有効性が確認された被験者のスクラッチ試験の結果との間に、何らの法則性も見られないことからみて、本発明の脱毛症治療剤は、対象が、いかなるアレルギー性素因を有するか、あるいは、そもそもアレルギー性素因を有するか否かに拘わらず、同様に有効である。
　本発明の脱毛症治療剤は、円形脱毛症および男性型脱毛症の治療に顕著な効果を有することが確認された。円形脱毛単発性の円形脱毛症はもとより、脱毛期間が長く、脱毛範囲が広い難治性の多発性円形脱毛症であっても、さらに難治性の蛇行状脱毛症型の円形脱毛症であっても、自覚的に発毛が確認出来るまでの期間が短く治療に伴う苦痛も全くないため、精神的な苦痛、QOL（生活の質）の早期回復をはかることができる、非常に推奨できる全く新しい治療法といえるものである。
　本発明の脱毛症治療剤は、単発型はもとより重症であるS2以上の多発性円形脱毛症や、頭部以外にも脱毛が合併した症例、あるいは難治性といわれるアトピー疾患合併症例、蛇行状脱毛症にも非常に有効であることが明らかとなった。
　本発明の脱毛症治療剤は、分娩後半年以上経過しても、自然治癒しない分娩後脱毛症の患者の毛髪をほぼ分娩前と同じ状態にまで回復させることができ、ステロイドや塩化カルプロニウムによる治療に抵抗性の対象に対しても有効であることが明らかとなった。
　本発明の脱毛症治療剤は、女性型脱毛症にも有効であり、１～２週間の塗布で、外見的に気にならない程度まで毛髪を回復させることができ、塩化カルプロニウム、ステロイド、抗真菌剤に対して治療抵抗性の患者にも有効であることが示された。本発明の脱毛症治療剤を女性型脱毛症に使用した場合、塗布中止から１ヶ月ほどすると薄毛に戻る場合があるが、再び塗布することにより前回の塗布と同じように毛髪が回復して、副作用もみられないことが確認された。
　本発明の脱毛症治療剤は、脂漏性脱毛症の脱毛部位の紅班、脂漏性鱗屑、掻痒が顕著に改善し、抜け毛を減少させることが明らかとなった。
　本発明の脱毛症治療剤は、批糠性脱毛症の紅斑および鱗屑を消失させることができ、黒い硬毛を発毛させることがで、塗布中止から１ヶ月経過しても再燃しないことが確認された。また、本発明の脱毛症治療剤は、抗真菌剤やステロイドに対して治療抵抗性の批糠性脱毛症に対しても著効を示した。
　本発明の脱毛症治療剤は、老人型脱毛症に対しても、頭皮の痛みおよび痒みを緩和し、紅班および批糠性落屑を軽快させ、黒い硬毛生えることが示された。
　本発明の脱毛症治療剤は、癌化学療法剤性脱毛症に対しても有効であり、白髪となってしまった部分であっても黒髪を発毛させることができ、塗布中止から2ヶ月以上経過しても発毛状態が維持されることが確認された。
　本発明の脱毛症治療剤の効果は、ＢＮＰまたはＣＮＰのいずれを有効成分としても顕著な脱毛症治療効果を発揮した。また頭皮に紅班、鱗屑、脂漏性紅班、脂漏性落屑、粃糠性落屑がみられない場合にかぎってはANPを有効成分としても発毛効果を発揮した。
　したがって、ＡＮＰ、ＢＮＰおよびＣＮＰから選択される２以上のＮＰのキメラペプチドも同様の脱毛症治療効果を示すと理解することができる。また、一般に、ＡＮＰとＢＮＰがＮＰＲ－Ａ受容体を活性化して血管拡張作用、利尿作用、細胞増殖抑制作用をもたらし、ＣＮＰがＮＰＲ－Ｂ受容体を介して血管平滑筋細胞の増殖抑制作用を示すと考えられていることを考えると、ＣＮＰまたはＢＮＰを有効成分とする本発明の脱毛症治療剤が特に顕著な脱毛症治療効果を発揮したことは驚くべきことであり、ＢＮＰとＣＮＰのキメラペプチドも同様の脱毛症治療効果を示すと理解するのに十分である。
　円形脱毛症は、若年の女性にも男性と同じ頻度で発症し、その容貌を大きく損なうにもかかわらず、長い間にわたって、ステロイド局注や、意図的に皮膚をかぶれさせて免疫の変調を期待するといった、乱暴な治療方法しかなかった。
　しかも、これらの治療効果は高くなく、ステロイド局注による皮膚萎縮や、局所免疫療法による全身性接触皮膚炎などの有害事象を招来しうる治療法であった。それに対し、本発明の脱毛症治療剤は、特に円形脱毛症に著効を示し、BNPとCNPにおいては副作用もなく、効果は塗布期間だけにみられるのではなく塗布中止後も改善状態は維持され、塗布しなかった部位に脱毛班が新生する事はあっても塗布部位の再燃は経験した症例では起こっていないので、円形脱毛症に悩む患者にとって大きな希望である。
　ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）を有効成分とする本発明の脱毛症治療剤は、円形脱毛症患者、男性型脱毛症患者、女性型脱毛症患者、分娩後脱毛症患者、脂漏性脱毛症患者、粃糠性脱毛症患者、老人性脱毛症患者、癌化学療法剤性脱毛症患者、放射線被爆による脱毛症患者の脱毛部位に発毛、育毛、増毛を促し、脱毛症を著明に改善することが可能であり、掻痒感、刺激感、女性化などの副作用もなく、使用を中止しても長期にわたって脱毛症治療効果が失われない。
　また、ミノキシジルやフィナステリドに治療抵抗性の男性型脱毛症にも治療効果を示し、ステロイド局注や局所免疫療法に治療抵抗性の円形脱毛症にも顕著な治療効果を示す。
　　したがって、本発明の脱毛症治療剤は従来のミノキシジルまたはフィナステリドによっては十分な治療効果が得られない脱毛症、および、免疫の過剰反応または免疫の異常が関与して発症する脱毛症に対して極めて有効な治療薬としてその有用性が期待できる。
　特に、本発明の脱毛症治療剤は、治療に苦慮し、社会生活にも支障をきたす成人の頭部の重度の脱毛症を全く副作用なく劇的に改善することができる。また、本発明の脱毛症治療剤は、難治性の脱毛症にも有効であるばかりでなく、男女を問わず、成人に限らず１０代の患者においても同様の効果が認められる。
　したがって、本発明の脱毛症治療剤は、ミノキシジルやフィナステリドに代わる新たな男性型脱毛症治療剤としての実用化が期待でき、さらに、長い間有効な治療法がなかった円形脱毛症治療剤としての実用化が大いに期待できる。

Claims (28)

  1. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を有効成分として含有する脱毛症治療剤。
  2. 　円形脱毛症、男性型脱毛症、脂漏性脱毛症、粃糠性脱毛症、女性型脱毛症、分娩後脱毛症、老人性脱毛症、癌化学療法剤性脱毛症または放射線被爆による脱毛症の治療用の、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  3. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、ＣＮＰ誘導体またはＢＮＰ誘導体である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  4. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が、分子内ジスルフィド結合によって環状構造を形成する、ＣＮＰまたはＢＮＰのキメラペプチドであって、　
    　前記ＣＮＰが、ＣＮＰ－２２、ＣＮＰ－５３、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－２２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＣＮＰ－５３のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、　
    　前記ＢＮＰが、ＢＮＰ－２６、ＢＮＰ－３２、ＢＮＰ－４５、または、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－２６のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－３２のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチド、１～５個の任意のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加したＢＮＰ－４５のアミノ酸配列中の５アミノ酸以上の連続する任意のアミノ酸配列を含むペプチドからなる群より選択されるペプチドであり、　
    　かつ、ＣＮＰ活性またはＢＮＰ活性を有するキメラペプチド、あるいは、前記のキメラペプチドの誘導体である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  5. 　ベタメタゾン、クロベタゾール、ゲンタマイシン、塩化カルプロニウム、ミノキシジルからなる群から選択される少なく一つの薬剤をさらに含む、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  6. 　白髪の予防剤または治療剤、または、軟毛化の予防剤または治療剤である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  7. 　フケの発生または頭皮の脂漏性を抑制する、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  8. 　男性型脱毛症が、男性の男性型脱毛症または女性の男性型脱毛症である、請求項２に記載の脱毛症治療剤。
  9. 　脱毛部位が前頭部または頭頂部である、請求項８に記載の脱毛症治療剤。
  10. 　脂漏性脱毛症または批糠性脱毛症を合併する、請求項８に記載の脱毛症治療剤。。
  11. 　女性型脱毛症が、脂漏性脱毛症または批糠性脱毛症を合併する女性型脱毛症である、請求項２に記載の脱毛症治療剤。
  12. 　円形脱毛症が、通常型円形脱毛症、全頭脱毛症、汎発性脱毛症または蛇行状脱毛症である、請求項２に記載の脱毛症治療剤。
  13. 　脱毛症が、アレルギー疾患または自己免疫疾患の既往または合併を有する対象の脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  14. 　自己免疫疾患が、慢性円板状エリテマトーデス、限局性強皮症、天疱瘡、類天疱瘡、妊娠性疱疹、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、尋常性白斑、サットン後天性遠心性白斑、自己免疫性の甲状腺疾患、全身性エリテマトーデス、間接リウマチまたは重症筋無力症のいずれかである、請求項１３に記載の脱毛症治療剤。　
  15. 　脱毛症が、アレルギー疾患の既往もしくは合併を有する対象の脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  16. 　脱毛症が、アトピー性疾患の既往または合併を有する対象の脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  17. 　脱毛症が、紅斑、鱗屑または痂皮を伴う脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  18. 　脱毛症が、アレルギー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎の既往または合併を有する対象の脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  19. 　脱毛症が、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、および猫毛からなる群から選択される少なくとも１つのアレルゲンに対するアレルギー反応を示す対象における脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  20. 　脱毛症が、スクラッチテスト、皮内テスト、パッチテスト、特異的ＩｇＥ抗体試験管内測定法のいずれかのアレルゲン検査において、ハウスダスト、ダニ、スギ、カモガヤ、ブタクサ、および猫毛からなる群から選択される少なくとも１つのアレルゲンに対するアレルギー反応を示す対象における脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  21. 　脱毛症が、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、グリチロン（登録商標）、塩化カルプロニウム、セファランチン、ミノキシジル、フィナステリド、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯、半夏厚朴湯、ビオチン、アンスラリン、局所免疫療法、冷却療法、直線偏光近赤外線照射療法、ＰＵＶＡ療法タクロリムスに治療抵抗性を示す脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  22. 　脱毛症が、ステロイド離脱困難状態に至った対象またはステロイド治療剤を使用できない対象の脱毛症である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  23. 　円形脱毛症が、Ｓ１またはＢ０以上の脱毛症である、請求項２に記載の脱毛症治療剤。　
  24. 　１週間以上の塗布で治療効果が得られる、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  25. 　塗布を中止しても１ヶ月以上の期間にわたって再燃しない、請求項１に記載の脱毛症治療剤。
  26. 　剤形が、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ワックス剤、粉末剤、スプレー剤、ゲルスプレー剤、フォーム剤、シャンプー剤、トリートメント剤、頭皮トリートメント剤、または、トニック剤である、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  27. 　Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）またはＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の含有量が、１～１０００μｇ／ｇである、請求項１に記載の脱毛症治療剤。　
  28. 　ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、血管拡張剤、男性ホルモン活性抑制剤、女性ホルモン剤、抗生物質、抗真菌剤、ペンタデカン、サイトプリン（６－ベンジルアミノプリン）、ｔ－フラバノン、アデノシン、セファランチン、グリチルリチンとメチオニンとグリシンの複合剤であるグリチロン（登録商標）、シクロスポリンＡ、桂枝加竜骨牡蛎湯（けいしかりゅうこつぼれいとう）、半夏厚朴湯、ビオチン、アンスラリン、タクロリムスおよび三環系抗鬱薬からなる群から選択される少なく一つの薬剤をさらに含む、請求項１に記載の脱毛症治療剤。。　
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